Genetica dei gruppi sanguigni: sistemi ABO e Rh

GENETICA DEI GRUPPI SANGUIGNI

I gruppi sanguigni
Un gruppo sanguigno è una classificazione del sangue basata sulla presenza o
l'assenza di antigeni sulla superficie dei globuli rossi
(Gli antigeni sono molecole in grado di innescare reazioni immunitarie ossia
far produrre all'organismo anticorpi)
Sono un carattere determinato
geneticamente
I geni per i gruppi sanguigni
codificano per:
· proteine espresse sulla
membrana dei globuli rossi
· Proteine in grado di posizionare
molecole sulla membrana
plasmatica dei globuli rossi
GALNAC
FUC
GAL
N-Acetylgalactosamine:
Immunodominant sugar
responsible for "A"
specificity.
1
GLNAC
"A"antigen -
I
GAL
I
GL
Protein
Ceramide-
Spectrin
"H" Structure
AA -> N- Acetylgalactosaminy!
A0-
transferase
antigen
(Genotype
InheritedI gruppi sanguigni
Nell'uomo sono stati riconosciuti numerosi (oltre 40) sistemi di
classificazione del sangue sulla base degli antigeni che si trovano sulla
membrana dei globuli rossi.
Tra questi, quelli più importanti dal punto di vista delle trasfusioni sono il
sistema ABO e il sistema Rh.Sistema ABO
Gene ABO: (cromosoma 9):
codifica per una proteina che
"modifica" un antigene eritrocitario
chiamato «sostanza H»
E' un locus tri-allelico:
GALNAC
FUC
GAL
1
GLNAC
"A"antigen -
I
GAL
I
GL
Protein
Ceramide-
Spectrin
AA -> N- Acetylgalactosaminy!
"H" Structure
A0-
transferase
antigen
(Genotype)
inherited )

Alleli e specificità enzimatica

ALLELE
ENZIMA
0
NON FUNZIONALE
A
a-3-N-acetil-D-
galattosaminiltransferasi
B
a-3-N-acetil-D-
galattosiltransferasi
SPECIFICITA'
-
Aggiunge una molecola di N-
acetil-galattosamina alla
Sostanza H
Aggiunge una molecola di
galattosio alla sostanza H
Sostanza H
N-Acetylgalactosamine:
Immunodominant sugar
responsible for "A"
specificity.Esempio 1: alleli A e B del gruppo sanguigno ABO
A
B
Gene ABO: proteina di 353 amminoacidi, gli alleli A e B si
differenziano per 4 amminoacidi (4 missense).
Differenze alleli
A vs B
Sostituzioni
nucleotidiche
4 aa #
176
235
266
268
266
268
allele "A"
...
TAC TAC CTG GGG GGG TTC .....
Tyr Tyr Leu Gly Gly Phe
allele "B"
..... TAC TAC ATG GGG GCG TTC .....
Tyr Tyr Met Gly Ala Phe
VARIAZIONI MISSENSE ->
cambiano la specificità enzimaticaGruppo sanguigno ABO: 3 alleli
Gene ABO: proteina di 353 amminoacidi
A
B
Alleli A e B: producono entrambi una proteina
funzionante.
Si differenziano tra loro per 4 amminoacidi (4
varianti missense).
SONO TRA LORO CODOMINANTI
Entrambi i prodotti sono funzionali, per cui l'eterozigote mostra entrambi i fenotipi
0
Allele 0: delezione di 1bp = variazione frameshift
Produrrebbe una proteina tronca di soli 117 amminoacidi,
oppure il trascritto è degradato per NONSENSE
METIATED DECAY
E' RECESSIVO, SIA RISPETTO ALL'ALLELE A CHE
RISPETTO ALL'ALLELE BGENOTIPO:
ALLELI:
FENOTIPO:
1
I
1
A0 0
A
I
B
.
U
B
1
1
A
D
B
TAC TAC CTG GGG GGG TTC .....
TAC TAC CTG GGG GGG TTC .....
Gruppo sanguigno A
Sulla membrana degli eritrociti
c'è la sostanza H modificata con
N-acetil-galattosamina
TAC TAC ATG GGG GCG TTC .....
TAC TAC ATG GGG GCG TTC .....
Gruppo sanguigno B
Sulla membrana degli eritrociti
c'è la sostanza H modificata con
galattosio
TAC TAC CTG GGG GGG TTC .....
TAC TAC ATG GGG GCG TTC .....
Gruppo sanguigno AB
Sulla membrana degli eritrociti c'è sia
la sostanza H modificata con N-acetil-
galattosamina, sia la sostanza H
modificata con galattosio
Presenza di entrambi i fenotipi

Domande

1. Un uomo ha genotipo BB e sposa una donna con genotipo AA.
   Quale sara' il genotipo e il fenotipo dei loro figli?
2. Un uomo ha gruppo sanguigno AB e sposa una donna anch'essa con gruppo
   sanguigno AB.
   Quale sara' il genotipo e il fenotipo dei loro figli?

Domande

1. Un uomo ha genotipo BB e sposa una donna con genotipo AA.
   Quale sara' il genotipo e il fenotipo dei loro figli?
   B
   B
   A
   AB
   AB
   A
   AB
   AB
   I figli avranno tutti genotipo AB
   Per cui saranno tutti di gruppo sanguigno AB
2. Un uomo ha gruppo sanguigno AB e sposa una donna anch'essa con gruppo
   sanguigno AB.
   Quale sara' il genotipo e il fenotipo dei loro figli?

Domande

1. Un uomo ha genotipo BB e sposa una donna con genotipo AA.
   Quale sara' il genotipo e il fenotipo dei loro figli?
2. Un uomo ha gruppo sanguigno AB e sposa una donna anch'essa con gruppo
   sanguigno AB.
   Quale sara' il genotipo e il fenotipo dei loro figli?
   A
   B
   B
   AB
   BB
   A
   AA
   AB
   Figli di due eterozigoti:
   3 genotipi (AA, AB, BB)
   3 fenotipi (gruppo sanguigno A, gruppo sanguigno B,
   gruppo sanguigno AB)

Il gene ABO e i suoi alleli

Il gene ABO ha 3 alleli:
LOCUS ABO
ALLELI:
A
B
O
cromosoma 9
p
9934
q
GENOTIPI POSSIBILI?£
£
A
A
A
0
B
B
B
0
A
B
0
0
3 alleli -> 6 genotipi

Gruppo sanguigno ABO: FENOTIPI

Genotipo
Fenotipo (gruppo sanguigno)
AA
A
gruppo sanguigno
A
A0
Sulla membrana degli eritrociti c'è l'antigene A
(sostanza H modificata con N-acetil-
galattosamina)
B
BB
gruppo sanguigno
B
B0
Sulla membrana degli eritrociti c'è l'antigene B
(sostanza H modificata con galattosio)
A
B
AB
gruppo sanguigno
AB
Sulla membrana degli eritrociti c'è sia l'antigene
A che l'antigene B
0
00
gruppo sanguigno
0
Sulla membrana degli eritrociti c'è SOLO la
sostanza H NON modificata

Sistema Rh

Oltre agli antigeni dei gruppi sanguigni A B 0, si è costatato che sui
globuli rossi ci sono molti altri antigeni. Tra questi, il più importante è il
fattore Rh (trovato nella scimmia Macacus Rhesus). E' determinato da
un gene (RhD) sul cromosoma 1, che codifica per una proteina che si
trova sulla membrana dei globuli rossi.
Gene RhD
RhD
RhD
R
Proteina di membrana
espressa sui globuli rossi
cromosoma 1

Locus Rh

ALLELE
Rh+
R
Gene RhD
Delezione dell'intero gene
Rh-
r
Il locus Rh ha due possibili alleleli:
· R (dominante): il gene è presente e funzionale, codifica per una proteina che viene
correttamente espressa sulla membrana dei globuli rossi
· r (recessivo): delezione dell'intero gene. La proteina NON viene prodotta.

Sistema Rh: FENOTIPI

Genotipo
RR
Rr
Fenotipo (gruppo sanguigno)
gruppo sanguigno
Rh+
Sulla membrana degli eritrociti c'è la proteina RhD
rr
gruppo sanguigno
Rh-
Sulla membrana degli eritrociti NON c'è la proteina RhD

GRUPPI SANGUIGNI
E COMPATIBILITA' NELLE TRASFUSIONI

Il sistema ABO: compatibilità nelle trasfusioni

GRUPPO SANGUIGNO
Blood Type
Type A
Type B
Type AB
Type 0
AAA
BB B
BAB
A
B
A
A
B
B
ANTIGENI:
A
(sostanza H
modificata con N-
acetil-galattosamina)
B
(sostanza H
modificata con
galattosio)
A
B
Nessuno
(hanno solo la
sostanza H non
modificata)
Red Blood
Cell Surface
Proteins
(phenotype)
A
B

Il sistema ABO: compatibilità nelle trasfusioni

Gli antigeni A e B vengono riconosciuti e legati da anticorpi specifici
che si trovano nel plasma.
Blood Type
1)
Type A
Type B
Type AB
Type 0
Red Blood
Cell Surface
Proteins
(phenotype)
AAA
BE
B
BA
B
A
B
A
B
B
A agglutinogens only
B agglutinogens only
A and B agglutinogens
No agglutinogens
Plasma
Antibodies
(phenotype)
b
D
b
a
a
a
a
b agglutinin only
a agglutinin only
NONE.
b
No agglutinin
a and b agglutinin
19
A
BSe il sangue viene iniettato in un individuo di gruppo diverso, NON compatibile,
gli antigeni stimolano da parte del ricevente la produzione di anticorpi diretti
contro gli stessi antigeni, i quali provocano una reazione di agglutinazione, cioè i
globuli rossi si attaccano gli uni agli altri e formano grumi.
Anticorpi IgM
IgM
Red cell
Red cell
Fc
J chain
0
Positive sample - Agglutination
Fab
Trasfusione di sangue: bisogna assicurarsi che esista compatibilità tra il sangue del
donatore e quello del ricevente.
I globuli rossi del donatore non devono essere distrutti da un
anticorpo presente nel ricevente.
Blood Type
(genotype)
Type A
Type B
Type AB
Type 0
Anticorpi IgM
IgM
Red cell
Red cell
A
A
B
B
Fc
J chain
A agglutinogens only
B agglutinogens only
A and B agglutinogens
No agglutinogens
Plasma
Antibodies
(phenotype)
b
a
a
b
a
6
b agglutinin only
a agglutinin only
No agglutinin
a and b agglutinin
donor
A
B
A B
0
A
Un donatore di gruppo A (con globuli rossi con l'antigene A sulla membrana) NON
può donare a un ricevente 0 o B
(con anticorpi anti-A nel siero)
STIMOLAZIONE MASSICCIA DELLA PRODUZIONE DI ALTRI Ab anti-A DA PARTE DEL
RICEVENTE
Red Blood
Cell Surface
Proteins
(phenotype)
AAA
BB B
BAB
AB
A
Fab
Receptors
NONE.
Blood Type
(genotype)
Type A
Type B
Type AB
Type 0
Red Blood
Cell Surface
Proteins
(phenotype)
AAA
BB B
BAB
A
B
A
A
A
B
B
A agglutinogens only
B agglutinogens only
A and B agglutinogens
No agglutinogens
Plasma
Antibodies
(phenotype)
b
a
a
A
B
AB
0
a
6
donor
b agglutinin only
a agglutinin only
No agglutinin
a and b agglutinin
Receptors
b
NONE.
Un donatore di gruppo 0 (senza gli antigeni sulla membrana dei globuli rossi) PUO'
donare a un ricevente A
(NON AVVIENE LA STIMOLAZIONE ALLA PRODUZIONE DI ANTICORPI NEL
RICEVENTE)
(gli anticorpi nel siero del donatore non disturbano)
Receptors
A
B
A B
0
A
Donors
B
AB
O
Blood Type
(genotype)
Type A
(AA, AO)
Type B
(BB, BO)
Type AB
(AB)
Type 0
(00)
Red Blood
Cell Surface
Proteins
(phenotype)
AAA
AB
BB B
B
A
BAB
B
A
A
A agglutinogens only
B agglutinogens only
A and B agglutinogens
No agglutinogens
Plasma
Antibodies
(phenotype)
a
a
b
b
b agglutinin only
a agglutinin only
No agglutinin
a and b agglutinin
I soggetti il cui sangue appartiene al gruppo 0 sono donatori universali: i loro globuli rossi
non posseggono antigeni e possono essere iniettati in individui appartenenti a qualsiasi
gruppo, ma possono ricevere solo dal proprio gruppo, in quanto possono produrre sia anti A
sia anti B.
Soggetti appartenenti al gruppo A o B possono ricevere sangue solo dal loro stesso gruppo o
dal gruppo 0
I soggetti del gruppo AB non producono anticorpi e quindi possono ricevere sangue da
qualsiasi individuo; sono quindi ricevitori universali.
B
NONE.

Attenzione: fenotipo Bombay

MUTAZIONE DEL GENE CHE PRODUCE LA SOSTANZA H:
Ceramide
La sostanza H non è presente sui globuli rossi, per cui il paziente sarà sempre
di fenotipo 0 (con produzione degli anticorpi anti-A e anti-B) anche se
genotipicamente è AA, BB o addirittura AB
In più produce anticorpi anti-H.

Il sistema Rh

Le persone di gruppo sanguigno Rh+ hanno l'antigene RhD sulla membrana dei loro
globuli rossi
Le persone di gruppo sanguigno Rh- NON hanno l'antigene RhD.
Possono avere anticorpi diretti contro l'antigene RhD se sono già venuti a contatto
con questo antigene (es: durante una trasfusione)
Le persone di gruppo Rh+ possono donare solo a riceventi Rh+
Le persone di gruppo Rh- possono donare sia a riceventi Rh+ che a riceventi Rh-
La trasfusione di sangue Rh+ in persone Rh- scatena la produzione di
anticorpi anti-Rh e emolisi (distruzione di globuli rossi).