Introducción a la Endocrinología y el Eje Hipotálamo-Hipófisis

Introducción a la Endocrinología

Concepto de Hormona

Junto al sistema nervioso, el otro gran sistema de control y regulación del organismo es el sistema endocrino, o conjunto de glándulas y células elaboradoras de compuestos reguladores denominados hormonas. La palabra hormona (del griego, "estimular" o "poner en movimiento") fue empleada por primera vez por Bailyss y Starling, descubridores de la secretina. Su acepción clásica es la de compuesto elaborado por un tejido endocrino y liberado, en respuesta a una señal dada, hacia la circulación, a través de la cual actúa sobre otro órgano o tipo celular distante del tejido liberador y denominado órgano diana. Sin embargo una acepción actual considera hormona a toda sustancia que, liberada al medio extracelular por un órgano o célula, sea capaz de actuar sobre células diana regulando sus procesos fisiológicos. Así, podemos distinguir:

1. Hormonas con acción a larga distancia o endocrina clásica, caso de secretina, CCK, insulina, etc. Se liberan al torrente circulatorio y actúan sobre células diana alejadas.
2. Hormonas locales, con acción paracrina (parahormonas), cuando actúan sobre células diana cercanas a la célula de origen (ej somatostatina o histamina) o con acción autocrina (autacoides), cuando actúan sobre las mismas células que la liberan (ej prostaglandinas).

Aunque muchas hormonas clásicas son sintetizadas por glándulas especializadas, otras son secretadas por células endocrinas dispersas (ej, las presentes en intestino), neuronas (a veces se habla de neurohormonas o secreción neurocrina), tejidos que son endocrinos transitoriamente (cuerpo lúteo, folículos, placenta) o simplemente por células no endocrinas (por ejemplo, leucocitos, endotelio, timo, riñón, etc).

Además de la clasificación conceptual que acabamos de establecer, podemos diferenciar en función de la composición química:

1. Peptídicas: En algunos casos un gen codifica varias hormonas peptídicas. Ej: secretina, insulina, hormonas hipotalámicas e hipofisarias.
2. Derivados de aminoácidos. Incluyen las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina), y las hormonas tiroideas (T3 y T4), derivadas del aminoácido Tyr, y la melatonina, derivada del aminoácido Trp.
3. Hormonas esteroides: derivan del colesterol e incluyen esteroides sexuales (andrógenos en el macho y estrógenos y progesterona en la hembra) y esteroides reguladores del metabolismo hidromineral (mineralocorticoides) y energético (glucocorticoides).

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1. Derivados de ácidos grasos: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y lipoxinas, hormonas locales derivadas de ácidos grasos de la membrana plasmática.

Metabolismo de las Hormonas

Una vez una hormona es secretada, el organismo debe metabolizarla tras un tiempo para poner fin a sus acciones. Las hormonas peptídicas y algunas derivadas de aminoácidos (catecolaminas) se disuelven y transportan directamente en plasma, mientras que otras (tiroideas, esteroides, algunas peptídicas) se transportan unidas a proteínas, en cuyo caso su metabolismo es frecuentemente más lento. Los principales puntos de eliminación de las hormonas son el hígado, el riñón y la sangre, donde son respectivamente catabolizadas y luegos eliminadas (ellas o sus catabolitos) a través de bilis y orina. En el caso de prostaglandinas el principal punto de eliminación es el pulmón. Además de varios procesos químicos (hidrólisis, reacciones óxido-reducción y adición de grupos funcionales) también la unión a sus células diana colaborar en la metabolización de una hormona. La velocidad de eliminación o metabolización de una hormona se estima mediante un parámetro llamado "Vida media" (tiempo en que una determinada concentración de hormona en sangre es reducida al 50%). Normalmente la hormonas peptídicas tienen una vida media de minutos (al igual se cree que ocurre con las hormonas locales), mientras que las esteroides duran más en circulación.

Mecanismos de Acción Hormonal

Se conocen dos grandes tipos de mecanismos de acción: por unión a un receptor de la membrana plasmática y por unión a un receptor hormonal intracelular (esteroides y hormonas tiroideas).

Los receptores hormonales de membrana son proteínas de membrana. Cuando una hormona se une a su receptor de membrana se generan moléculas intracelulares denominadas mensajeros intracelulares (o "segundos mensajeros", ya que la hormona sería el "primer mensajero") que actúan sobre proteínas reguladoras de la función celular (contráctiles, secretoras, enzimas metabólicas, etc). Este control de las proteínas celulares lo desarrollan los mensajeros directamente, al unirse a esas proteínas, o modificando la función de éstas mediante cambios en su fosforilación (en cuyo caso el mensajero actúa sobre enzimas que controlan la fosforilación de otras proteínas, proteínas cinasas y fosforilasas, que fosoforilan y defosforilan respectivamente).

En respuesta a la activación de los receptores de membrana podemos distinguir diferentes mecanismos de acción:

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1. Vía del AMPc: los receptores activan una proteína de membrana de la familia de las proteínas G, la Gs, que a su vez estimula a la enzima Adenilato Ciclasa. Ésta genera, a partir de ATP, monofosfato 3,5 cíclico de adenosina (AMP cíclico o AMPc). Esta molécula actúa como mensajero intracelular, activando una proteína kinasa dependiente de AMPc (la PK-A) cuya acción es la fosforilación de residuos de Ser y Thr de diversas proteínas que van a desencadenar la respuesta celular. Tras la estimulación celular la concentración intracelular de AMPc vuelve a sus valores normales por la acción de fosfodiesterasas, enzimas intracelulares que hidrolizan el AMPc. Las hormonas también pueden reducir la concentración de AMPc inhibiendo la adenilato ciclasa mediante la proteína G de membranas inhibidora Gi.
2. Vía del Ca2+ y los fosfolípidos de inositol: todas las células mantienen en reposo una concentración citosólica de calcio libre iónico ([Ca2+]i ) de unos 10 -7 M, 10.000 veces inferior a la concentración extracelular de Ca2+, 10 -3 M. Para ello las células bombean el Ca2+ hacia el medio externo y hacia orgánulos intracelulares (sobre todo el RE) que actúan como depósitos intracelulares de Ca2+ (concentración ~ ≥ 10-5 M, al menos 100 veces más que en citosol). Este control sobre la concentración intracelular de calcio es preciso porque este ión afecta a muchísimas proteínas en sus propiedades funcionales, de ahí que todas las células generen cambios de [Ca2+]i como señal intracelular (señales de calcio).

Para generar estas señales de Ca2+ las hormonas actúan permitiendo la salida de Ca2+ desde los depósitos intracelulares mediante al menos dos mensajeros intracelulares. El mejor conocido es el 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3), formado por activación de la enzima fosfolipasa C, que hidroliza un tipo minoritario de fosfolipido de membrana, el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), generando además de este mensajero diacilglicerol, que activa proteínas cinasas reguladoras (Proteína cinasa C). El IP3 tiene un receptor en la membrana del RE y otros orgánulos que es además un canal de Ca2+. Cuando el IP3 se une a este canal-receptor el Ca2+ acumulado en el depósito sale al citosol. Esto produce una señal de Ca2+ que puede amplificarse promoviendo la liberación de más Ca2+ sensibilizando más receptores de IP3 y activando otros canales denominado receptor de rianodina. Sobre este receptor- canal actúa el otro mensajero, la ADP ribosa cíclica, formada por otras hormonas.

Una vez los depósitos intracelulares se encuentran parcialmente vacíos, mediante un mecanismo aún poco conocido (parece que consta de una proteína sensora de Ca2+ en el depósito, no se sabe si también generando un metabolito) se activa la entrada pasiva de Ca2+ del medio extracelular a través de canales de membrana, lo que permite rellenar los depósitos intracelulares.

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Además de este mecanismo, en todas las células excitables del organismo (músculo, neuronas y células endocrinas) la entrada de calcio y por tanto la aparición de una señal de Ca2+ puede deberse simplemente a la apertura de varias familias de canales de Ca2+ activados por voltaje en respuesta a los potenciales de acción típicos de estos tipos celulares o por apertura directa de canales de membrana al unirse la hormona.

Las señales de Ca2+ pueden tener forma de espiga o pico brusco e intenso seguido de retorno gradual hacia valores basales (típico de estimulación hormonal máxima) o de aumentos oscilatorios repetitivos (estimulación hormonal fisiológica). En cualquier caso, para reducir la [Ca2+]i hasta valores basales las células cuentan con diversos mecanismos: a) bombas de Ca2+ en la membrana de los depósitos intracelulares (SERCA) y en la membrana plasmática (PMCA), que transportan el ion a depósitos y medio extracelular respectivamente, y b) intercambiadores de Na+/Ca2+ que transporta Ca2+ citosólico hacia el medio extracelular.

El ión Ca2+ actúa sobre infinidad de enzimas y proteínas, ya sea directamente (caso de la troponina estudiada en la contracción muscular), mediante su unión a la proteína calmodulina, o por activación de cinasas y/o fosfatasas activadas por Ca2+ y/o Ca2+-calmodulina.

1. Vía de la Tyr-kinasa: algunas hormonas como la insulina y los factores de crecimiento se unen a receptores en los que activan un dominio citoplasmático con actividad tirosina kinasa (TK). Este dominio fosforila en residuos de Tyr una serie de proteínas intracelulares reguladoras cuya actividad resulta así regulada. A partir de este punto se produce la activación en cadena de múltiples proteínas reguladoras que finalmente resultan en un cambio de la función celular, frecuentemente relacionado con la diferenciación o replicación celular o con su metabolismo. En esta cadena de señalización participan varias proteínas codificadas por los llamados oncogenes (genes que expresan sus productos en gran cantidad o en forma anómala en caso de crecimiento tumoral) (proteínas ras, rac rab, rho, etc), que se cree son parte del sistema de control de la proliferación de las células. Debido a esto, este campo es actualmente intensamente estudiado.
2. Vía del óxido nítrico y GMPc: diversas hormonas incrementan la concentración intracelular del 3,5 monofosfato de guanosina (GMPc o GMP cíclico) al activar la enzima guanilato ciclasa mediante óxido nítrico (NO), una molécula muy difusible y de corta vida media. El incremento de NO tiene lugar por estimulación de la NO sintetasa (por aumento del Ca2+) o por expresión genética (síntesis) de nueva NO sintetasa. En general esta vía parece ser relajante en numerosos tipos de músculo

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