La Farmacodinamica: meccanismi d'azione dei farmaci, Appunti per Università

La Farmacodinamica: Effetti e Meccanismi d'Azione dei Farmaci

La FARMACODINAMICA, è la branca della farmacologia che studia gli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull'organismo e il loro meccanismo d'azione. La farmacodinamica è diversa dalla farmacocinetica in quanto quest'ultima è la scienza che studia il movimento di un farmaco all'interno dell'organismo e gli effetti che l'organismo ha in conseguenza al suo utilizzo. È importante tenere in considerazione la differenza tra farmacocinetica e farmacodinamica (basta ricordarsi che la farmacinetica studia cosa fa l'organismo al farmaco invece la farmacodinamica studia quello che il farmaco fa sull'organismo).

Dopo aver visto le prime fasi della farmacocinetica, oggi vedremo la terza fase della farmacodinamica e di conseguenza l'effetto dei farmaci.Cosa si propone la farmacodinamica? La FARMACODINAMICA, si propone di:

1. identificare i siti d'azione dei farmaci;
2. delineare le interazioni fisiche / chimiche tra farmaco e cellula;
3. caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto;
4. definire le basi per l'uso razionale dei farmaci e per il disegno di nuovi farmaci.

Effetto versus Azione di un Farmaco

Bisogna distinguere EFFETTO versus AZIONE di un farmaco. Sono due concetti che hanno un significato diverso: L'effetto di un farmaco -> ciò che esso produce. L'azione di un farmaco -> meccanismo mediante il quale viene raggiunto tale effetto.

Esempio: farmaci ipertensivi hanno come effetto la riduzione della pressione sanguigna. Questo ruolo lo possono svolgere con meccanismi d'azione diversi ovvero alcuni farmaci ipertensivi svolgono questo ruolo con la dilazione dei vasi sanguigni, mentre altri mediano questo effetto con la riduzione dell'attività cardiaca.

Classificazione dei Farmaci

I farmaci possono essere classificati in base a diversi criteri:

1. In base alla sede in cui esplicano la loro azione, i farmaci possono essere ad azione:
   • Locale, l'azione si esplica nella sede di applicazione del farmaco (esempi: antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche, ecc). In questo caso NON è necessario che il farmaco venga assorbito.
   • Sistemica o Generale-> in questo caso l'azione si esplica in una sede distante da quella di applicazione del farmaco. E' necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo sanguigno.

Meccanismi d'Azione Generali dei Farmaci

In generale i farmaci agiscono stimolando o bloccando funzioni presenti nell'organismo umano. I meccanismi d'azione dei farmaci si possono così ridurre schematicamente a:

• Stimolazione di una funzione dell'organismo (ad esempio, aumentare la forza di contrazione del miocardio);
• Depressione di una funzione (ad esempio gli anestetici che deprimono le funzioni del SNC);
• Sostituzione o supplemento di un'attività funzionale mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina nell'ipotiroidismo);
• Eliminazione di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici, antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali).

1. In base al tipo di effetto/uso terapeutico, i farmaci possono essere suddivisi in:
   • Sostitutivi (insulina, ormoni tiroidei)
   • Preventivi (vaccini)
   • Curativi (antibatterici, antitumorali)
   • Sintomatici (FANS, benzodiazepine, antiipertensivi)
   • Diagnostici (solfato di bario, tolbutamide, mezzi di contrasto)
2. In base alla specificità dei meccanismi con cui i farmaci agiscono, questi possono essere suddivisi in:
   1. Specifici
   2. Non specifici

Meccanismi Specifici di Azione

1. Meccanismi Specifici prevedono un'interazione selettiva del farmaco con le macromolecole (quasi sempre sono delle proteine con un ruolo fisiologico). I farmaci si legano ad un sito specifico della proteina (sito di legame) provocando un cambio della sua conformazione. Quest'ultimo determina un'alterazione dell'attività fisiologica o patologica attraverso la macromolecola e una modificazione della funzionalità cellulare e del tessuto bersaglio.

• Dobbiamo considerare che sui recettori possono essere presenti più siti di legame e di conseguenza più farmaci possono agire sullo stesso recettore.
• In molti casi i farmaci si legano agli stessi siti di legame dei composti endogeni.

Meccanismi Non Specifici di Azione

2. Meccanismi NON specifici non sono mediati da interazioni selettive con macromolecole ma possono comunque provocare:

• alterazioni delle proprietà chimico-fisiche dei fluidi biologici (es., antiacidi, lassativi osmotici);
• alterazione chimica non-specifica (es., disinfettanti-> modificano la membrana cellulare di questi microorganismi).

Quindi la farmacodinamica è la scienza che studia il movimento di un farmaco all'interno dell'organismo e gli effetti che l'organismo ha in conseguenza al suo utilizzo.

Interazione Farmaco-Recettore e Trasduzione del Segnale

I farmaci esercitano effetti, sia benefici che nocivi, attraverso l'interazione con macromolecole bersaglio specializzate, chiamate recettori, presenti sulla superficie o all'interno di una cellula. Il complesso farmaco- recettore, una volta formato, promuove alterazioni nelle attività biochimiche e/o molecolari di una cellula attraverso un processo definito trasduzione del segnale. Alla fine, abbiamo una risposta biologica.

Quindi ricapitolando:

• L'effetto di un farmaco è dovuto all' interazione farmaco-struttura biologica (recettore). Questa attivazione media l'effetto terapeutico.Il farmaco mima una molecola naturale (che può essere endogena o esogena).
• Il recettore svolge una funzione fisiologica ma può mediare/contrastare una patologica.
• Il principio di base della farmacodinamica è la formazione del complesso farmaco-recettore (F-R). Da questo deriva la comparsa della risposta biologica.

Definizione e Tipi di Recettori

Nella maggior parte dei casi i farmaci esplicano le loro azioni attraverso l'interazione con i RECETTORI. Ma cosa sono i recettori? Secondo la definizione IUPHAR (International Union of Basic and Clinical Pharmacology): i recettori sono macromolecole deputate alla trasmissione di un segnale chimico cellulare o meglio un recettore è una macromolecola funzionale della cellula a cui si lega una sostanza endogena (ad esempio un neurotrasmettitore come la dopamina, l'adrenalina, l'acetilcolina, ecc.) per modificare la funzione della cellula.

In farmacologia, i recettori costituiscono il gruppo più importante di macromolecole attraverso cui i farmaci agiscono. Quindi possiamo dire che i farmaci sono sostanze analoghe alle sostanze endogene che fisiologicamente si legano ai recettori dando origine alla risposta cellulare. I recettori, inoltre, possono essere: di superficie (situati nella membrana plasmatica), citoplasmatici e nucleari.

Un recettore è qualsiasi molecola biologica/proteina a cui il farmaco si lega producendo una risposta misurabile. Quindi i bersagli dei farmaci sono suddivisi in due grandi categorie:

1. Recettori:
   • Canali ionici
   • Recettori legati a proteine G
   • Recettori legati a enzimi
   • Recettori intracellulari
2. Acidi nucleici (fattori di trascrizione), enzimi, proteine strutturali.

Funzionamento dei Recettori

Le proteine, quindi, sono responsabili della trasduzione del segnale extracellulari in risposta a quelli intracellulari e queste rappresentano la fonte più abbondante dei recettori biologici sfruttabili in farmacologia. Come agiscono questi recettori dopo il legame con il ligando? I canali ionici sono considerati dei recettori e hanno nella porzione extracellulare il sito di legame per il farmaco. In questo punto il farmaco si va a legare. Legandosi al canale, quest'ultimo viene attivato e regola l'apertura del poro permettendo l'attraversata degli ioni attraverso la membrana cellulare (dall'esterno all'interno) -> l'apertura dei pori dura pochi millisecondi. Gli ioni modificano la loro concentrazione nello spazio intracellulare e possono modificare il potenziale di membrana dando luogo a una risposta biologica ( es. contrazione della cellule). In funzione del tipo di ione trasportato,questi recettori mediano diverse funzioni, tra cui la neurotrasmissione e la contrazione muscolare.

Recettori Accoppiati a Proteine G

I recettori accoppiati a proteine G, che sono una famiglia di recettori biologici, caratterizzati dalla presenza Recettori accoppiati di 7 eliche o membrana. Il dominio extracellulare di questi recettori contiene solitamente il sito di legame per il a proteine G Esempio: ligando inv Recettori a- e B- tracellulare interagisce (quando attivata) con una proteina G che è costituita da altre subunità. Nel adrenergici certo numero di recettori induce il cambio conformazionale. Questo andrà ad interagire con la caso in cui 1 proteina Gooood Il recettore a cui si è legato attiva la proteina Gs (proteina G stimolatoria)-> la sua subunità alfa si dissocia 1 e gamma) e va ad attivare l'enzima adenilato ciclasi (enzima che degrada ATP e trasformarlo in dalle altre ( AMP ciclico Ricapitolar spazio extracellulare c'è un ligando, quest'ultimo si lega al recettore. Il recettore viene attivato. Attivandosi Fosforilazione di una proteina nformazione. Questo permette il legame del recettore con le proteine G che sono costituite da 3 subunità: a e a seconda del tipo di ligando il recettore attivato può legarsi a diverse proteine G (proteine G. EFFETTI INT re o proteineGi ovvero inibitorie). Queste proteine G rilasciano il guanosintrifosfato (GTP) presente ne uesto modo vengono attivate ovvero la subunità alfa si dissocia dalle altre due subunità (beta e gamma). La subunità alfa dissociandosi si va a legare all'adenilato ciclasi inattiva. Dopo il legame della subunità alfa e GTP sull'adenilato ciclasi abbiamo l'attivazione dell'adenilato ciclasi. Con questa attivazione abbiamo la conversione di ATP in cAMP (adenosin monofosfato) e di conseguenza anche la produzione di due molecole di ioni fosfato. L'AMP ciclico sono delle molecole che possono attivare una cascata di eventi nel processo della trasduzione del segnale. Una volta che, la proteina G si slega dall'enzima adenilato ciclasi, il recettore ritorna nel suo stato inattivo e tutti gli eventi innescati dopo l'attivazione dell'adenilato ciclasi vanno avanti dando luogo alla trasduzione del segnale. Questa trasduzione del segnale darà origine a una risposta biologica. Quindi quando il ligando non è più presente il recettore ritorna al suo stato inattivo conformazionale.1

Il recettore libero non interagisce con la proteina Gs Spazio extracellulare Ormone o neurotrasmettitore Membrana plasmatica Recettore a GD Proteina Gs con GDP legato Adenilato ciclasi inattiva GTP GDP Adenilato ciclasi inattiva 3 La subunità a della proteina G, dissocia e attiva l'adenilato ciclasi 4 Quando l'ormone non è più presente, il recettore ritorna al suo stato inattivo. Il GTP presente sulla subunità o è idrolizzato a GDP e l'adenilato ciclasi è disattivata ATP Adenilato ciclasi attiva CAMP + PP Adenilato ciclasi inattiva

Recettori Legati ad Enzimi

Per quanto riguarda i recettori legati ad enzimi, invece, questi producono cambiamenti conformazionali quando vengono Un farmaco liposolubile diffonde attraverso ndo. Questo cambiamento comporta un aumento dell'attività enzimatica intracellulare. Un esempio è il la membrana cellulare e si dirige verso # nucleo della cellula lina. Quando l'insulina si lega al recettore, l'attività tirosinchinasica della subunità b che si trova nella parte Farmaco recettore viene stimolata. Autofosforillando i residui tirosinici della subunità, questo recettore va a fosforilare Farmaco di co CELLULA BERSAGLIO tre proteine come il substrato del recettore insulinico. In questo modo si attivano diverse vie di segnalazione. A 'ati del recettore insulinico fosforilati attivano altre proteine chinasi e fosforilasi innescando gli effetti biologici

Recettori Intracellulari

ettori intracellulari sono molto diversi dagli altri tipi di recettori perché sono completamente intracellulare. Farmace Pert Recettore esse lo per potersi legare al recettore deve diffondere attraverso la membrana cellulare e di conseguenza deve nente liposolubile per arrivare al suo bersaglio: recettore intracellulare. :he il ligando ha attraversato alla membrana plasmatica, si lega al recettore nello spazio intracellulare. Il o-recettore attivato viene trasportato fino al nucleo dove si legherà alla cromatina. In questo modo agisce genica. In questo modo abbiamo la regolazione di specifici geni e specifiche proteine che indurranno alla fine effetto biologico.

a Canali ionici attivati dal ligando Esempio: Recettori nicotinici colinergici b Recettori accoppiati a proteine G Esempio: Recettori a- e B- adrenergici U Recettori legati a enzimi Esempio: Recettori per l'insulina d Recettori intracellulari Esempio: Recettori per gli steroidi a loni R R-PO4 Modificazione del potenziale di membrana o della concentrazione ionica nella cellula Fosforilazione di una proteina Fosforilazione di una proteina e di un recettore Fosforilazione di una proteina e alterazione dell'espressione genica EFFETTI INTRACELLULARI

Fattori di Trascrizione come Bersagli dei Farmaci

Oltre al gruppo di recettori abbiamo anche un altro gruppo di molecole che agiscono come bersagli di farmaci. Tra questi vediamo i fattori di trascrizione. I fattori di trascrizione differiscono dagli altri recettori per due caratteristiche:

1. Si trovano all'interno delle cellule ovvero nel nucleo.
2. Le risposte all'attivazione di questi recettori sono tardive (ore - giorni). Non sono immediate.

La funzione dei fattori di trascrizione è quella di regolare la sintesi delle proteine. Quindi quando vengono attivati dai ligandi endogeni o dai farmaci agonisti provocano un aumento della stimolazione della trascrizione -> 1 mRNA messaggero che agisce come stampo per la sintesi di proteine specifiche.

Esempi: l'ormone tiroideo e tutti gli ormoni steroidi (per es. progesterone, testosterone, cortisolo). L'ormone tiroideo agisce sui recettori che sono sui fattori di trascrizione. Quindi se i fattori di trascrizione sono intracellulari vuol dire che potranno essere attivati solo da ligandi che sono sufficientemente liposolubili e quindi che sono in grado di attraversare la membrana cellulare.

Termini Chiave in Farmacodinamica

Agonisti

L' AGONISTA è un farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo (antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc.

Antagonisti

L'ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, ma può avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena. Gli agonisti endogeni non possono legarsi al proprio recettore perché occupato dall'antagonista. Ne consegue un'interruzione della trasmissione mediata dall'agonista endogeno. Questo è il caso degli antagonisti farmacologici! Gli antagonisti, quindi, agiscono antagonizzando le azioni dei composti endogeni. Esempi di farmaci antagonisti: metoprololo attil rece intro loro dell' armaco si lega Complesse recettoriale a un recettore CITOSOL NUCLEO OG Gene I complesso farmaco-recettore si lega alla cromatina attivando la trascrizione di specifici geri HANA PRINA Proteine specifiche Effetti biologici 2 Il recettore occupato subisce una modificazione conformazionale e interagisce con la proteina Gy- La proteina Gy rilascia il GDP e lega il GTP B Citosol Quir com sullo dello