I farmaci attivi sul sistema parasimpatico, Università eCampus

Introduzione ai Farmaci Parasimpaticomimetici

In questa lezione ci occuperemo dei farmaci che agiscono sul sistema parasimpatico, che, come vedremo, sono agonisti ed antagonisti dei recettori di tipo muscarinico per l'acetilcolina.

I farmaci attivi sul sistema parasimpatico che agiscono mimando del tutto o in parte le azioni dell'acetilcolina a livello dei neuroni postgangliari del sistema nervoso parasimpatico sono detti parasimpaticomimetici. Poiché questi farmaci sono agonisti dei recettori di tipo muscarinico per l'acetilcolina, solitamente si utilizza questa seconda denominazione, più semplice.

Recettori Muscarinici

I recettori muscarinici sono recettori a sette domini transmembrana accoppiati a proteine G. Sono stati identificati 5 tipi di recettori muscarinici, suddivisi in due famiglie: i recettori tipo M1, che comprendono i recettori M1, M3 e M5 e i recettori tipo M2, che includono i recettori M2 e M4. I recettori della famiglia M1 sono accoppiati a proteine Gq, che attivano la fosfolipasi C (quindi aumento delle concentrazioni di DAG, calcio intracellulare e attivazione di PKC), mentre i recettori della famiglia M2 sono accoppiati a proteine G inibitorie, Gi/0 che portano ad un'inibizione dell'adenilato ciclasi, attivazione di canali al potassio e inibizione di canali voltaggio dipendenti al calcio, con un effetto di iperpolarizzazione e quindi inibizione.

Il loro nome deriva dal fatto che legano con affinità elevata (maggiore che per acetilcolina e nicotina) la muscarina, un alcaloide estratto dal fungo amanita muscaria.

Localizzazione dei Recettori Muscarinici

Come mostrato nella tabella a destra, i diversi recettori hanno localizzazioni specifiche: Gli M1 sono espressi soprattutto a livello del cervello, delle ghiandole e nei gangli simpatici; gli M2 nel cuore, nel cervello e nella muscolatura liscia; i recettori M3 si trovano soprattutto a livello della muscolatura liscia, delle ghiandole, del cuore e nel cervello; i recettori M4 sembrano essere presenti esclusivamente a livello cerebrale, mentre gli M5 oltre che nel cervello si ritrovano anche a livello dell'occhio.

Azioni Farmacologiche dell'Acetilcolina

L'acetilcolina, che è l'agonista endogeno di questi recettori, ha diverse azioni farmacologiche. A livello dell'apparato cardiovascolare ha quattro effetti principali, vasodilatazione, diminuzione della frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo), riduzione della velocità di conduzione nel nodo AV (effetto dromotropo negativo) e diminuzione della forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo negativo). L'effetto di vasodilatazione è dovuto soprattutto all'attivazione dei recettori M3 nelle cellule endoteliali vascolari (produzione di NO). La funzione cardiaca è influenzata sia direttamente (recettori M2 soprattutto, presenti a livello cardiaco) sia indirettamente (inibizione dell'attivazione simpatica).

Il sistema parasimpatico ha un ruolo importante nella regolazione del tono broncomotorio. L'acetilcolina induce broncocostrizione, aumento della secrezione tracheobronchiale e stimolazione dei chemorecettori dei glomi aortico e carotideo (attraverso i recettori M2 e M3).

L'innervazione parasimpatica a livello sacrale provoca la contrazione del muscolo detrusore della vescica, aumentando la peristalsi e quindi lo svuotamento.

La stimolazione vagale del tratto gastrointestinale aumenta il tono, l'ampiezza e l'attività secretoria di stomaco e intestino (recettori M3).

L'acetilcolina stimola anche l'attività secretoria delle ghiandole che ricevono un'innervazione parasimpatica (lacrimali, nasofaringee, salivari, sudoripare).

Se istillata nell'occhio l'acetilcolina induce miosi per contrazione del muscolo sfintere della pupilla e accomodazione della visione da vicino per contrazione del muscolo ciliare.

Infine, l'acetilcolina ha diversi effetti muscarinici a livello centrale, dove sono presenti tutti i sottotipi di recettori. In particolare, nella funzione cognitiva, nella regolazione del controllo motorio e dell'appetito.

L'acetilcolina non trova però applicazioni terapeutiche sistemiche a causa delle sue azioni diffuse in tutto l'organismo ed al fatto che viene rapidamente degradata.

La figura schematizza le azioni mediate dall'acetilcolina nel sistema parasimpatico (indicate in blu), descritte nella diapositiva precedente. In rosso sono invece indicate le azioni del sistema simpatico.

Agonisti Colinergici Diretti

I farmaci che stimolano il sistema parasimpatico agendo da agonisti sui recettori muscarinici vengono detti agonisti colinergici diretti.

Questi comprendono ovviamente 'acetilcolina, che è il capostipite; esteri sintetici della colina, come metacolina, betanecolo e carbacolo; alcaloidi colinomimetici naturali, come muscarina, pilocarpina e arecolina, e alcaloidi colinomimetici sintetici come l'oxotremorina e la cevimelina, di cui sono riportate le formule.

Indicazioni Terapeutiche degli Agonisti Muscarinici

Le indicazioni terapeutiche degli agonisti muscarinici diretti rispecchiano ovviamente gli effetti dell'acetilcolina. Vediamo alcuni esempi.

L'acetilcolina, come detto, trova scarse applicazioni terapeutiche. Può essere utilizzata in caso di chirurgia oftalmica per ottenere miosi. La metacolina, somministrata per nebulizzazione, viene utilizzata nella diagnosi di iperattività delle vie bronchiali. Il betanecolo è impiegato nel trattamento della ritenzione urinaria, anche nel post-operatorio. In passato veniva usato anche nel trattamento, post-operatorio, della distensione addominale, nell'atonia gastrica e nel reflusso gastroesofageo, ma oggi è stato sostituito da farmaci più efficaci. Il carbacolo trova impiego nel trattamento del glaucoma e nell'induzione di miosi in chirurgia oftalmica. Anche la pilocarpina è utilizzata per il glaucoma e in generale per ottenere miosi. Viene utilizzata anche nel trattamento della xerostomia che si manifesta dopo terapia radiante della testa o del collo. Stessa applicazione trova la cevimelina, che essendo maggiormente selettiva per i recettori M3, ha meno effetti collaterali della pilocarpina.

Aspetti Farmacocinetici degli Agonisti Muscarinici

Per quanto riguarda gli aspetti farmacocinetici, in generale, la muscarina e gli esteri della colina vengono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale in quanto amine quaternarie. Hanno anche una capacità limitata di attraversare la barriera ematoencefalica (BEE). Poiché vengono eliminati rapidamente a livello renale sono caratterizzati da una breve durata d'azione. La muscarina però, se ingerita, può avere effetti tossici anche a livello centrale.

La pilocarpina e l'arecolina, essendo amine terziarie, sono caratterizzate invece da un buon assorbimento e possono attraversare la barriera ematoencefalica. Gli alcaloidi naturali sono eliminati principalmente dai reni.

Controindicazioni ed Effetti Collaterali degli Agonisti Muscarinici

Questi farmaci hanno diverse controindicazioni: nell'asma e nella BPCO, a causa dei loro effetti di broncocostrizione; in soggetti con ostruzione del tratto urinario o gastrointestinale; in caso di malattia peptica; in caso di patologie dell'apparato cardiovascolare e in presenza di ipotensione o ipotiroidismo.

Anche gli effetti collaterali possono essere numerosi, data l'ampia diffusione dei recettori muscarinici. I più comuni sono: aumento della sudorazione, miosi, diarrea, nausea, urgenza minzionale; miosi e difficoltà nell'accomodazione visiva.

Farmaci Parasimpaticolitici

In questa seconda parte della lezione vedremo i farmaci parasimpaticolitici, ossia quei farmaci, come scopolamina e atropina, che agendo da antagonisti competitivi dell'acetilcolina sui recettori muscarinici ne inibiscono gli effetti a livello post-gangliare parasimpatico e a livello della giunzione neuromuscolare. In figura sono riportate le formule di struttura di alcuni rappresentanti.

Classificazione degli Antagonisti Muscarinici

Gli antagonisti muscarinici comprendono composti suddivisi in tre gruppi:

• Gli alcaloidi naturali, della Bella-donna (la cui immagine è riportata sulla destra), come atropina e scopolamina;
• I congeneri semisintetici o sintetici, che a loro volta si dividono in amine terziarie, come la tropicamide, la benzatropina, il ciclopentolato e altri, e le amine quaternarie, come bromuro di metil- atropina, bromuro di metil-scopolamina e ipratropio.
• I derivati sintetici selettivi, come pirenzepina, telenzepina triptamina e darifenacina.

Tutti sono scarsamente selettivi per i diversi recettori muscarinici, ad eccezione di pirenzepina, che è selettiva per i recettori M1 e darifenacina per i recettori M3.

Applicazioni Terapeutiche degli Antagonisti Muscarinici

In passato, questi farmaci avevano diffuse applicazioni terapeutiche, attualmente sono stati spesso sostituiti da farmaci più selettivi ed efficaci e meglio tollerati, anche se alcune applicazioni rimangono.

Tropicamide e ciclopentolato trovano applicazione nella pratica oftalmologica, nell'esame della retina e del fondo dell'occhio, grazie all'induzione di midriasi.

Farmaci come l'atropina e la scopolamina possono essere utilizzati in preanestesia per prevenire il laringospasmo riflesso indotto dalle manovre operatorie.

L'ipratropio e il tiotropio vengono utilizzati esclusivamente per i loro effetti sul tratto respiratorio nel trattamento della broncopneumopatia ostruttiva e dell'asma.

L'atropina può essere impiegata anche nel trattamento iniziale dell'infarto del miocardio acuto e per inibire l'ipertono vagale. Farmaci come la pirenzepina e telenzepina vengono utilizzati come antispastici e nell'ulcera peptica, anche se oggi altri farmaci sono preferiti.

Diversi antagonisti muscarinici possono essere utilizzati per ridurre la salivazione eccessiva in caso di intossicazione di metalli pesanti o associata alla malattia di Parkinson. I farmaci più selettivi, come darifenacina, tolterodina e oxibutinina vengo impiegati nel trattamento dell'incontinenza urinaria ed infine la scopolamina per prevenire la cinetosi (mal di mare o mal d'auto).

Sensibilità degli Organi all'Atropina

Un aspetto importante che riguarda gli antagonisti muscarinici come l'atropina è che i diversi organi hanno una sensibilità diversa a questi agenti. Come illustrato dalla figura, l'atropina esercita azioni divergenti negli organi effettori a seconda delle dosi somministrate. A basse dosi (tra 0,5 e 2 mg) si hanno lieve bradicardia, moderata secchezza delle fauci e inibizione della sudorazione. Aumentando le dosi a 5 mg si osservano invece tachicardia, palpitazioni, marcata xerostomia, midriasi e offuscamento della visione da vicino. A dosaggi ancora maggiori, superiori ai 10 mg, i sintomi descritti peggiorano e compaiono allucinazioni, delirio e coma.