Aspectos Inmunológicos de la Reproducción Humana, Universidad Europea Madrid

Aspectos Inmunológicos de la Reproducción Humana

Introducción a la Reproducción Humana

Ue Universidad Europea MADRID IVIRMA Global ASPECTOS INMUNOLOGICOS DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA Dra. Diana Alecsandru IVI Madrid Objetivos: · Conceptos sobre el papel del sistema inmunológico en la reproducción humana · Mitos y realidades sobre la participación del sistema inmunológico en los fallos reproductivos: abortos recurrentes o fallo de implantación recurrente · Aspectos inmunológicos específicos en tratamientos de reproducción asistida 1 .- Introducción La implantación embrionaria y la evolución adecuada de la gestación depende de muchos factores, entre ellos la euploidía embrionaria, el sistema endocrino, la anatomía uterina, salud del endometrio, la respuesta a protocolos hormonales, infecciones, factores inmunes, factores trombóticos y epigenéticos, entre otros. La gestación representa un proceso interesante desde el punto de vista inmunológico debido a que dos individuos genéticamente diferentes coexisten. En las últimas décadas, se han realizado importantes avances en el mundo de la reproducción asistida: sobre la receptividad endometrial, foliculogénesis, desarrollo, características genéticas y cultivos embrionarios. Pero, a pesar de ello, un alto porcentaje de los embriones se pierden inmediatamente después de la transferencia embrionaria (50%) o más tarde como aborto bioquímico o aborto clínico y podemos hablar de una tasa de recién nacido vivo variable en función del número de embriones transferidos. Como la tasa de pérdida embrionaria es más alta que lo que se esperaría por estadística, otros factores, a parte de las aneuploidías embrionarias, también contribuyen de forma activa al fallo de implantación y aborto recurrente como factores endometriales o fallos en la tolerancia inmunológica materno-fetal.

Máster Universitario en Biología y Tecnología aplicada a la Reproducción Humana Asistida Módulo I: REPRODUCCIÓN E INFERTILIDAD 1ve Universidad Europea MADRID IVIRMA Global Por ello, en los últimos años hemos presenciado una demanda en continuo aumento de estudios y tratamientos inmunológicos, sobre todo en el campo de la reproducción asistida cuando hablamos de fallos de implantación o abortos recurrentes.

Interfaz Materno-Fetal

2 .- Interfaz materno-fetal Las células del sistema inmunológico juegan un papel importante en la defensa inmune contra patógenos, control de las células dañadas y en la reproducción. Durante el embarazo, los cambios fisiológicos que tienen lugar a nivel uterino a través de la remodelación de las arterias espirales uterinas maternas son pasos clave que condicionan el crecimiento y desarrollo normal fetal. Para una placentación adecuada, las células del trofoblasto fetal deben infiltrar la decidua y transformar las arterias espirales maternas durante las primeras semanas de gestación. Esto asegura un suministro adecuado de oxígeno y nutrientes para promover el crecimiento y desarrollo fetal normal. La invasión endometrial por el trofoblasto no debe ser excesiva, ya que generaría riesgos para la madre (ej. placenta accreta/percreta). Sin embargo, una transformación arterial inadecuada, induce defectos en la unidad feto-placentaria, como ocurre cuando la remodelación vascular es deficiente, lo que provoca abortos, preeclampsia, hipertensión materna o restricción del crecimiento fetal (CIR). Por lo tanto, el proceso de placentación debe estar extremadamente controlado y bien equilibrado.

El sistema inmunológico materno responde activamente a los antígenos fetales y una desregulación en este diálogo materno-fetal podría explicar, en parte, las complicaciones del embarazo como los abortos de repetición (AR).

La expresión de la desregulación del sistema inmunológico materno en respuesta a los antígenos fetales non -self puede resultar de:

1. Reactividad excesiva inmune con un ambiente uterino inflamatorio aumentado que promueve daño en las células del trofoblasto.
2. Falta de activación con señales negativas hacia la tolerancia materno-fetal y alteración de la implantación o placentación.
3. Combinación de estos procesos que pueden ocurrir secuencialmente

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Exceso de Actividad del Sistema Inmune Materno

3 .- Exceso de actividad del sistema inmune materno Las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo (p. Ej., Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren primario, miositis inflamatoria) afectan predominantemente a las mujeres (proporción de 9: 1 con respecto a los hombres) y a menudo ocurren durante los años reproductivos y su debut o la actividad puede tener un impacto negativo en los resultados reproductivos (2). La planificación de la gestación en acuerdo con la estabilidad clínica de la enfermedad autoinmune podría minimizar los riesgos de complicaciones durante embarazo y evitar la pérdida embrionaria/fetal. El énfasis en el asesoramiento previo a la concepción y el control estricto de la enfermedad en los meses previos a la concepción natural o medicamente asistida son componentes esenciales de esta nueva era de gestación segura, TRA y enfermedades autoinmunes (3).

Se amplían detalles en el capítulo: Patologías reproductivas con base inmunológica.

Concepto de Tolerancia Inmunológica Materno-Fetal

4 .- Concepto de tolerancia inmunológica materno-fetal El estudio inmunológico ha generado mucho interés en los últimos años y se han planteado diversas hipótesis, como alteraciones en las células natural killer (NK) en sangre periférica, auto-anticuerpos y citoquinas capaces de dañar el embrión y contribuir al fracaso reproductivo.

Los modelos murinos y las teorías iniciales sobre la implicación del sistema inmunológico en la tolerancia fetal, sugerían que el mecanismo de "rechazo embrionario" era el resultado de un ratio alterado en el perfil de citoquinas pro-inflamatorias (Th1)/anti- inflamatorias (Th2) producidas por los linfocitos maternos tras el contacto con los antígenos embrionarios(2). Este concepto ha atraído muchos estudios que han llevado a reconocer que la adaptación materna a los antígenos fetales es un proceso muy complejo.

NK en Sangre Periférica: ¿Mito o Realidad?

5 .- NK sangre periférica: ¿ mito o realidad? Las células natural killer o NK medidas en sangre periférica, han acaparado muchos estudios y se han convertido en el "núcleo" del estudio inmunológico en el campo 3 Máster Universitario en Biología y Tecnología aplicada a la Reproducción Humana Asistida Módulo I: REPRODUCCIÓN E INFERTILIDADve Universidad Europea MADRID IVIRMA Global de la reproducción sobre todo en la reproducción asistida, partiendo del concepto equivocado que son las responsables de dañar o rechazar el embrión. La mayoría de los estudios centrados en demostrar su participación dañina frente al embrión, han fallado, sobre todo porque se han olvidado de un hecho fisiológico muy importante: que la tolerancia materno-fetal empieza a nivel uterino y que la adaptación materna al feto semi- alogénico es un proceso mucho más complicado que inicialmente se pensaba.

Las células fetales en contacto directo con el sistema inmunológico materno son las células del trofoblasto, las capas celulares que rodean el blastocisto. El sistema inmunológico materno local está dominado por las células uterinas NK, llamadas uNK, células completamente diferentes como función y actividad de las NK de sangre periférica (pNK). Mientras las células NK encontradas en sangre periférica representan nuestra primera línea de inmunidad o "defensas" con una función principalmente citotóxica hacia las estructuras extrañas o dañadas "non self", las uNK, con perfil de producción de citoquinas y muy débil actividad citotóxica, tienen el papel de ayudar la implantación embrionaria y la correcta placentación. Las NK citotóxicas de la sangre periféricas, a pesar de su función citotóxica, no están destinadas a rechazar o eliminar los embriones, y sus alteraciones, en actividad y número, en la mayoría de los casos es secundaria a diferentes procesos: infecciosos, autoinmunidad, tumorales, células envejecidas, células dañadas etc.

No se pueden comparar, pues, ni el número ni la actividad de los dos tipos de células NK: pNK y uNK y tampoco se pueden utilizar como un único marcador inmunológico de fracaso reproductivo, denominándolas conjuntamente como las principales células de la interfaz materno-fetal.

Inicialmente, se ha establecido una asociación entre el número de células NK periféricas y uterinas o su actividad con la infertilidad, pero hay estudios que han apostado por esta relación mientras que otros la han negado. Tanto unos como otros, presentan una gran inconsistencia entre ellos, y no tienen en cuenta las causas que pueden estar detrás de la elevación de las células NK uterinas o periféricas.

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¿Las Células Natural Killer (NK) "Rechazan" el Embrión?

6 .- ¿ Las células Natural Killer (NK) "rechazan" el embrión? La invasión de trofoblasto es un proceso complejo que implica interacciones con células estromales, glándulas, arterias, macrófagos y células NK uterinas (uNK).

En la fase secretora tardía (días 7 a 9 lútea), se han observado cambios profundos en la distribución de las células inmunitarias locales en un endometrio sano. El porcentaje de células uNK aumenta hasta alcanzar el 70% -80% del total de leucocitos, el porcentaje de macrófagos hasta el 30%, mientras que las células T disminuyen hasta el 10% en respuesta a las señales de estradiol (E2) y progesterona.

Las células uNK proliferan y se diferencian en la mucosa uterina. No están presentes antes de la menarquia ni después de la menopausia. Su dependencia de las hormonas ováricas, principalmente la progesterona, es obvia por el gran aumento de su actividad proliferativa que se observa después de la ovulación. Esto está mediado por una mayor expresión de IL-15 de las células estromales en respuesta a la progesterona. La presencia de uNK en la decidua es máxima en el primer trimestre y su presencia desciende después estando todavía presentes a término, pero no como células abundantes. Por ello, se ha sugerido que el E2 y la progesterona podrían regular la expresión de quimiocinas específicas en el endometrio que, a su vez, estarían involucradas en el reclutamiento de células NK en el útero (14). Además de diferenciarse y proliferar durante la ventana de implantación, las células uNK pueblan la decidua inmediatamente adyacente al trofoblasto invasor y alrededor de las arterias espirales en las primeras semanas de gestación. Las células que forman la barrera entre la madre y el feto son las células del trofoblasto.

Las células uNK no entran en contacto directo con el feto, sino con las células del trofoblasto. Las células NK uterinas (que son completamente diferentes de las células NK de sangre periférica) constituyen la principal población de células inmunitarias en la interfaz materno-fetal.

El sincitiotrofoblasto está en contacto con las células inmunitarias que circulan en la sangre materna en el espacio intervelloso, pero estas células no presentan moléculas HLA non-self fetales justo para evadir la respuesta inmune materna contra el embrión. Las células del trofoblasto extravellositario (EVT) invaden el revestimiento uterino, la 5 Máster Universitario en Biología y Tecnología aplicada a la Reproducción Humana Asistida Módulo I: REPRODUCCIÓN E INFERTILIDAD