El Receptor Del Linfocito T para el Antígeno, Apuntes de Biología

El Receptor del Linfocito T para el Antígeno

El receptor para el antígeno de los linfocitos T es un heterodímero que consta de dos cadenas polipeptídicas transmembranarias, designado TCR a y ß, unidas entre sí de forma covalente por un enlace disulfuro entre cisteínas extracelulares. Los linfocitos T que expresan esta forma de TCR se denominan linfocitos T aß. Un tipo menos frecuente de TCR está compuesto por las cadenas y y o del TCR, y las células en las que se expresa se conocen como células yo. Cada cadena a y ß del TCR consta de un dominio tipo Ig variable (V) N terminal, un dominio tipo Ig constante (C), una región transmembranaria hidrófoba y una región citoplasmática corta. La porción extracelular del heterodímero aß del TCR tiene una estructura similar al fragmento de unión al antígeno (Fab, antigen-binding fragment) de una molécula de Ig, que se compone de las regiones V y C de una cadena ligera y de la región V y una C de una cadena pesada.

Las regiones V de las cadenas a y ß del TCR contienen secuencias cortas de aminoácidos donde se concentra la variabilidad entre diferentes TCR y estas forman las regiones hipervariables o determinantes de la complementariedad (CDR). Tres CDR en la cadena a y tres regiones similares en la cadena ß forman juntas la parte del TCR que reconoce específicamente los complejos péptido-MHC. Cada cadena del TCR, como las cadenas pesadas y ligeras de las Ig, están codificadas por múltiples segmentos génicos que se recombinan durante la maduración de los linfocitos T.

Las regiones C de las cadenas a y ß continúan en regiones bisagra cortas, que contienen cisteínas que contribuyen a la unión mediante un enlace disulfuro de las dos cadenas. A la bisagra le siguen una porción transmembranaria hidrófoba y colas citoplasmáticas carboxilo terminales demasiado cortas para transmitir señales y otras proteínas con estructuras ITAM que están asociadas al TCR físicamente sirven para transmitir señales de este complejo del receptor para el antígeno.

El Complejo Transductor de Señales CD3 y Z

Las proteínas CD3 y ( se asocian de forma no covalente al heterodímero aß del TCR para formar el complejo del TCR y, cuando el TCR reconoce al antígeno, estas proteínas asociadas transducen las señales que llevan a la activación del linfocito T. Las proteínas CD3 y la cadena ¿ son idénticas en todos los linfocitos T.

Las proteínas CD3 y, o y & son homólogas entre sí. Las regiones extracelulares N terminales de las cadenas y, o y & de CD3 contienen cada una un dominio similar a la lg y, por tanto, estas tres proteínas son miembros de la superfamilia de las Ig. Los segmentos transmembranarios de las tres cadenas CD3 y la cadena { contienen aminoacidos con carga negativa que se une a aminoácidos con carga positiva en los dominios transmembranarios de las cadenas a y ß del TCR, lo que mantiene asociados formando un complejo a TCR, CD3 y 3. Cada complejo del TCR contiene un heterodímero aß del TCR asociado a un heterodímero ys del CD3, un heterodímero os del CD3 y un homodímero (7 unido por enlaces disulfuro.

Los dominios citoplasmáticos de las proteínas CD3 y, o y { tienen dominios que contiene una ITAM. La cadena ( tienen una región extracelular corta y una región citoplasmática larga que contiene tres ITAM. La cadena se expresa normalmente como un homodímero.La unión del TCR a ligandos MHC-péptido agrupa los correceptores junto con el receptor para el antígeno y fosforila las tirosinas de las ITAM en las proteínas CD3 y ¿ por las quinasas de la familia SRC asociadas a los correceptores.

Además del complejo del TCR, los linfocitos T expresan otras proteínas que reconocen ligandos presentados por las APC, que desempeñan funciones importantes en las respuestas de los linfocitos T.

Formación de la Sinapsis Inmunitaria

Cuando el complejo del TCR reconoce los péptidos asociados al MHC en una APC, se movilizan rápidamente varias proteínas de superficie y moléculas intracelulares transmisoras de señales hasta la zona de contacto entre el linfocito T y la APC. Esta región de contacto físico entre el linfocito T y la APC forma una estructura en forma de diana que se denomina sinapsis inmunitaria o Complejo de Activación Supramolecular (SMAC, supramolecular activation cluster). Las moléculas del linfocito T que se mueven al centro de la sinapsis son el complejo del TCR (el TCR, el CD3 y las cadenas (), los correceptores CD4 o CD8, receptores para coestimuladores (como CD28), enzimas como PKCe y proteínas adaptadoras que se asocian a las colas citoplasmaticas de los receptores transmembranarios. Las integrinas permanecen en la periferia de la sinapsis, donde funcionan estabilizando la unión del linfocito T a la APC. Muchas moléculas transmisoras de señales que se encuentran en las sinapsis se localizan inicialmente en regiones de la membrana plasmática que tienen un contenido lipídico diferente del resto de la membrana celular y que se denominan balsas lipídicas.

Función de los Correceptores CD4 y CD8 en la Activación del Linfocito T

CD4 y el CD8 son correceptores del linfocito T que se unen a regiones no polimórficas de las moléculas del MHC y facilitan la producción de señales por el complejo del TCR durante la activación del linfocito T. Los linfocitos T aß maduros expresan CD4 o CD8, pero no ambos. CD8 y CD4 interactúan con moléculas de la clase I y II del MHC, respectivamente.

CD4 y CD8 son glucoproteínas transmembranarias que pertenecen a la superfamilia de Ig. CD4 se expresa como monomero en la superficie de los linfocitos T periféricos y de los timocitos. Tiene cuatro dominios extracelulares tipo Ig, una región transmembranaria hidrófoba y una cola citoplasmática muy básica. Los dos dominios tipo Ig N terminales de la proteína CD4 se unen a los dominios a2 y ß2 de la molécula clase II del MHC.

La mayoría de las moléculas CD8 existen en forma de heterodímeros de dos cadenas relacionadas denominadas CD8a y CD86 unidas por un puente disulfuro. Las cadenas a y B tienen un solo dominio extracelular de Ig, una región hidrófoba transmembranaria y una cola citoplasmática muy básica. Los dominios lg del CD8 se unen, sobre todo, al dominio a3 no polimorfico de las moléculas de clase I del MHC y también interactúan con partes del dominio a2 y con la microglobulina $2. La cinasa LCK de la familia SRC está unida por enlaces no covalentes a las colas citoplasmáticas de los correceptores CD4 y CD8. La capacidad de los dominios extracelulares de estos correceptores para unirse a moléculas del MHC sobre una APC acerca estas proteínas al TCR que contacta con la misma molécula del MHC que estápresentando un péptido en la APC. Como resultado de ello, en la cara citosólica de la membrana plasmática, LCK se coloca entonces muy cerca de los ITAM de las proteínas CD3 y { y fosforila los aminoácidos de tirosina de la ITAM, lo que facilita el posterior reclutamiento y activación de la tirosina quinasa ZAP70. El correceptor proporciona la primera actividad enzimática para iniciar las señales después del reconocimiento por los linfocitos T de los complejos péptido-MHC.

Señalización por el Complejo Receptor del Linfocito T

Los ITAM con las tirosinas fosforiladas en la cadena { sirven como lugares de acoplamiento para la tirosina quinasa de la familia SYK denominada ZAP70. ZAP70 contiene dos dominios SH2 que pueden unirse a las fosfotirosinas de ITAM. ZAP70 unida se convierte en un sustrato para LCK adyacente tras el reconocimiento por parte del TCR del antígeno y LCK fosforila tirosinas específicas de ZAP70. Como resultado de ello, ZAP70 adquiere su propia actividad tirosina quinasa y es capaz, entonces, de fosforilar otras moléculas citoplasmáticas transmisoras de señales.

ZAP70 activada fosforila varias proteínas adaptadoras, lo que hace que puedan unirse a moléculas transmisoras de señales como las proteínas adaptadoras SLP76 y LAT. LAT fosforilada se une directamente a PLCy1, y coordina el reclutamiento de otras proteínas adaptadoras, como SLP76, GADS y GRB2, al complejo del TCR. De este modo, LAT sirve para unir varios componentes de las vías de transmisión de señales situados a continuación del TCR cercanos a sus activadores cascada arriba.

Otra vía de transmisión de señales en los linfocitos T conlleva la activación de la PI3-quinasa. Esta enzima es reclutada hasta proteínas adaptadoras asociadas al complejo del TCR y fosforila el fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2), localizado en la lámina interna de la membrana plasmática, para generar PIP3. Algunas proteínas transmisoras de señales en el citosol tienen dominios PH especializados que muestran afinidad por el PIP3 y, como resultado de ello, las proteínas que contienen el dominio PH pueden unirse a la cara interna de la membrana celular solo cuando se genera PIP3. Ejemplos de proteínas que contienen dominios PH son tirosina cinasas de la familia TEC como ITK en los linfocitos T y BTK en los linfocitos B, además de fosfolipasa Cy1 (PLCy1, una importante enzima en la vía de transducción de señales del calcio en los linfocitos T). Otra cinasa dependiente de PIP3 importante es PDK1, una serina/treonina quinasa que es necesaria para la fosforilación y activación de una importante quinasa situada a continuación denominada AKT. AKT activada fosforila dianas cruciales y contribuye tanto al aumento de la síntesis de proteínas como al metabolismo, lo que produce crecimiento celular (aumento de tamaño) y supervivencia. AKT activa otra serina/treonina quinasa conocida como diana mecanicista de la rapamicina (mTOR, mechanistictarget of rapamycin), que controla la síntesis de proteínas y el crecimiento celular.

Vías de Transmisión de Señales Mediadas por MAP Quinasas en los Linfocitos T

La vía de transmisión de señales de la quinasa MAP en los linfocitos T se inician a partir de proteínas ligadoras del nucleótido guanina (proteínas G) activadas por el reconocimiento del antígeno estimulan al menos tres proteínas cinasas diferentes activadas por mitógenos (MAP, mitogen-activated protein), que, a su vez, activan distintos factores de transcripción. Las proteínas G participan en diversas respuestas de activación en diferentes tipos celulares. Dos miembros importantes de esta familia que se activan a continuación del TCR son RAS y RAC.