Farmacología del sistema simpático: agonistas y antagonistas adrenérgicos

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA SIMPÁTICO

TEMA 8: FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA-SIMPÁTICO

1. INTRODUCCIÓN

Agonistas y Antagonistas Adrenérgicos

Agonistas:

Fármacos estimulantes adrenérgicos simpaticomiméticos (SM))

(Agonistas adrenérgicos o

Posibilidades de actuación farmacológica:

• Indirectos [noradrenalina] sináptica
• Directo (agonistas de receptores) (de gran uso clínico).

Antagonistas:

fármacos bloqueantes adrenérgicos (anti-adrenérgicos o Parasimpaticomiméticos (PSM)).

Consecuencias de la Activación Adrenérgica

CONSECUENCIA DE LA ACTIVACIÓN DEL ADRENÉRGICO

El pulso de la tecla "lucha/huida" vía receptores (B y a).

• a1: aumenta el tono del músculo liso (vaso-constricción), saliva disminuida, dilatación de las pupilas, facilita la eyaculación (efecto adverso, no deseado)
• ß1: aumenta la frecuencia cardíaca, contractilidad y presión arterial (más el 1 que el 2)
• ß2: vaso-dilatación coronaria, broncodilatación, degradación de la glucosa y
• liberación de glucosa, degradación de glucógeno, relajación del músculo liso uterino, inhibe el aborto.
• ß3: degradación de triglicéridos, liberación de ácidos grasos libres. Neurotransmisión adrenérgica.

NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

2. NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

TIROSINA TIROSINA Tiro-Hidrox. Dopa Amin-decarbox. Neurona Presináptica Dopamina (DA) DA Dop-ß-Hidrox. NA NA MAO Degrada. NorAdrenalina NA Degrada. AC -Gia2 NM autoregulación MAO COMT NA ₿1 PIP2 IP2+ DAG + Ca+2 Miocardiaca + adeny late cyclase Gs tono ML + phospholipase C 1 Tono ML Tono ML Metabólica ATP CAMP Receptores adrenérgicos: R. acoplados a proteínas G 67 7+ Neurona Postsináptica liberación Re-captación 90% Sinapsis + 1GsLa tirosina en la neurona presináptica se convierte en dopa y ésta en dopamina, que entra en una vesícula donde se convierte en noradrenalina que se libera en la sinapsis.

Actúa en los receptores a 1, B1 y 2 (pulmonar, vascular y metabolismo). Estos receptores están acoplados a la proteína G. El a está mediado por proteína G que activa la fosfolipasa y aumenta el tono muscular, mientras que 32 afecta a la G estimulante y produce el efecto contrario, disminuye el tono muscular liso.

La noradrenalina cuando ejerce su efecto tiene que recaptarse (el 90%). A veces se metaboliza por la enzima COMT. Si se inhibe esta enzima metabolizadora, se aumenta la concentración de noradrenalina y si se estimula mucho afecta al receptor a2 cuya función es la autorregulación, que inhibe la liberación de noradrenalina (retroalimentación negativa).

Implicación de los Receptores Beta en la Estimulación Adrenérgica

IMPLICACIÓN DE LOS RECEPTORES B CON LA ESTIMULACIÓN ADRENÉRGICA:

31:

• Corazón: incrementa su actividad (Inotropo + e cronotropo +).
• Aumenta la contractilidad y la frecuencia cardíaca, nódulo sinusal (taquicardia), y velocidad de conducción auriculoventricular.
• Aumenta el gasto cardíaco, PA sistólica, y consumo de O2.

ß2: disminuye el tono muscular liso o espasmolisis.

• Vasos: dilatación que provoca una disminución de la PA diastólica
• Bronquial: dilatación
• Uterino: relajación (Útero o "Toco"-Lisis)
• Hígado: aumenta la glucogenólisis y la gluconeogénesis que provoca hiperglucemia

ß3:

• Adipocitos: aumenta la lipólisis de los adipocitos a nivel visceral que provoca un aumento de la concentración de hiper-ácidos grasos libres en sangre.

Implicación de los Receptores Alfa en la Estimulación Adrenérgica

IMPLICACIÓN DE LOS RECEPTORES A CON LA ESTIMULACIÓN ADRENÉRGICA

a1: aumenta el tono muscular liso.

• Vaso-contracción (músculo liso; piel, visceral, R. y mucosa. aumenta la RP que
• provoca un aumento de la PA).
• Midriasis (dilatación de pupilas).
• Esfínter-vejiga: aumento del tono muscular que causa dificultad para orinar.

a2:

• Provoca un efecto antiadrenérgico (aumenta la liberación de noradrenalina (y 5HT, es decir, serotonina) a nivel central y periférico).

ESTIMULANTES ADRENÉRGICOS

3. ESTIMULANTES ADRENÉRGICOS

Posibilidades de Actuación Farmacológica

POSIBILIDADES DE ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA

1. Indirectos:

Afecta la concentración de neurotransmisores (noradrenalina)

• Facilitadora de la liberación Anfetamina 68
• Inhibidores de la recaptación (ADT: antidepresivos tricíclicos) ejercen efecto antidepresivo actuando en la presinapsis.
• Inhibidores de la destrucción enzimática de la noradrenalina:
• Inhibidores de la MAO (IMAO) antidepresivo (no se metaboliza aumentando la concentración del neurotransmisor y este hace su efecto).
• Inhibidores de la COMT (ICOMT) tratamiento del Parkinson.

2. Directos:

• Estimulantes a y ß catecolamina; adrenalina (como fármaco no selectivo que actúa en al, B1, B2).
• Estimulantes selectivos:
• Estimulantes B1 y ß2 isoprenalina (diferencia con la adrenalina es que no actúa en receptores a)
• Estimulantes 32 salbutamol (broncodilatador), ritodrina (evitar el parto prematuro)
• Estimulantes al selectivos fenilefrina
• Estimulantes a 2 selectivos: a metildopa (profármaco que después se convierte en dopamina)
• Mixto

ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA SOBRE LA ADRENÉRGICA

4. ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA SOBRE LA ADRENÉRGICA

TIROSINA® TIROSINA + TIRO-HIDROX DOPA AMIN-DECARBOX DOPAMINA (DA) DA IDOP-ß-HIDROX IMAO NorAdrenalina NA NA MAO Degrada. NA AC α2 Degrada. Anfetamina Agonistas y -ADT autoregulación Antagonistas MAO ICOMT- directos COMT B1 PIP, IP2 + DAG +(Gs + ++ Ca+2 adeny late cyclase ++ Gs + + phospholipase C Tono ML ATP CAMP

• La anfetamina aumenta la liberación de NA
• El ADT inhibe la recaptación por lo que aumenta la NA
• Inhibidores de MAO (antidepresivos) en la neurona presináptica
• Inhibidores de COMT (Parkinson): no se metaboliza aumenta la concentración presináptica
• Agonistas (adrenalina) y antagonistas directos actúan en a 1, B1 y ß2. 69

NA liberación NM Re-captación 90%

Fármacos Estimulantes Alfa y Beta (No Selectivos)

FÁRMACOS ESTIMULANTES A Y B (NO SELECTIVOS)

Catecolaminas (hidrosoluble "-OH" -> no se puede dar por vía oral):

Características comunes cinéticos:

• Inyección parenteral (Dihidroxi-benceno y no vía oral)
• "Baja" penetración al SNC
• Rápida degradación metabólica
• Noradrenalina, adrenalina y dopamina (naturales)
• Isoprenalina (sintéticos)

No Catecolaminas (liposoluble)

Mayor duración y sí se administra vía oral

Adrenalina: Acciones y Utilización

4.1. ADRENALINA

Acciones I (B1, B2 y a1)

Cardiovasculares

• Dosis baja (normal):
• B1: Ino- y Crono-tropismo positivos (mayor contractilidad y FC, velocidad de conducción). Aumenta el gasto cardíaco o Vmin, PA sistólica; pero consumo "demanda" de 02, que puede provocar angor porque aumenta la demanda de O2 (RAMs). De uso en paro cardíaco.
• ß2: Vasodilatación arterial muscular y otros (disminuye la PA diastólica (D))
• Dosis alta (tóxico en dosis muy altas):
• al (en vísceras y piel): Vasoconstricción arterial de piel, mucosas y áreas esplácnicas. Provoca un predominio VC-al sobre VD-B2. Habrá aumento de RP o vasoconstricción generalizada (aumento de la PA D) De uso en hipotensión ya que aumenta la tensión.
• B1: Taquicardia, arritmias (RAMs)

Broncodilatación ((2): Utilidad en asma grave y en shock anafiláctico (+ acción descongestionante por vasoconstricción, a1).

Metabólicas B:

• Aumento AGL en sangre: aumenta lipólisis B1, B3.
• Hiperglucemia: B2 y a2; dificulta liberación insulina

Hiperpotasemia: altera la estructura física, tiene un efecto estimulante en la bomba Na+/k+ - ATPsa

Músculo estriado: 32; temblor.

SNC: ansiedad, cefalea, angustia.

UTILIZACIÓN ADRENALINA

• Paro cardiaco y reanimación cardiopulmonar (iv)
• Choque anafiláctico (sc, im, iv): (reduce la hipotensión, por pérdida de sangre o alérgica) Ejemplo: Aplicación en alergia de primera elección en broncoespasmo por:
• Estado asmático
• Edema de glotis
• Edema de Lengua 70
• Vasoconstrictor tópico (receptor a1):
• Para tratamiento y prevención de hemorragias quirúrgicas.
• Alargar anestesia (co-administración con anestésicos locales (evitar su absorción).

RAMS: adrenalina

• Arritmias (efecto ß1), crisis hipertensivas (efecto vasoconstrictor al) y ángor (cardiovascular).
• SNC.

Noradrenalina: Acciones y Utilidad

4.2. NORADRENALINA

Agonista a1 > 1 > ฿ 2

Acciones CV

• Vasoconstricción (a1) en piel, mucosas, área esplácnica (disminuye flujo sanguíneo renal) lo que aumenta la PA diastólica.
• Taquicardia, aumenta la contractilidad y presión sistólica (B1).

Utilidad: Vasoconstricción en situaciones de emergencia de estados de hipotensión aguda (infusión iv) y cuando el paciente está en anuria (forzar la diuresis).

Estimulantes Beta Selectivos (Catecolamina Sintética)

ESTIMULANTES B SELECTIVOS (CATECOLAMINA SINTÉTICA)

Isoprenalina (isoproterenol) (B1, B2)

Acción cardiovascular

• ß1: Ino- y Cronotropismo positivos (aumento contractilidad y Taquicardia) (se usa en bradicardia o bloqueo AV)
• ß2: Vasodilatación y broncodilatación, (en desuso en cuadros hipotensión bronco- constricción).
• Diferencias con adrenalina
• Estimulante cardíaco en paro cardiaco.
• Menor resistencias periféricas (porque no actúa en al).
• Vida media >.

Estimulantes de Acción Beta Selectivos (No Catecolamínicos)

ESTIMULANTES DE ACCIÓN B SELECTIVOS: NO SON CATECOLAMÍNICOS

Sí que se pueden administrar por vía oral, la vida media es más larga.

• Preferentemente B1: NO ENTRA
• Dobutamina
• Estimula la función cardiaca (GC) de la ICC (I+, sin apenas afectar la frecuencia cardiaca y el requerimientos de O2).
• Preferentemente 32:
• Salbutamol, Broncodilatadores
• Ritodrina Tocolíticos (inhibición contracciones uterinas del parto prematuro)
• Ambos, a altas dosis, también manifiestan efectos.
• Preferentemente ß3:
• Mirabegron. Relaja fibra lisa detrusor y trígono vesical (Antiespasmódico urinario)
• Tratamiento Sintomático de vejiga hiperactiva. Dificulta la micción.
• Antiobesidad (a 100mg/Kg). Se ha reducir la dosis por efecto en al. 71

Estimulantes Alfa 1 Selectivos

ESTIMULANTES a1 SELECTIVOS

Preferentemente a1: (aumenta el tono, vasoconstrictores)

• Fenilefrina (sistémico y tópico), Fenilpropanolamina (oral)
• Oximetazolina, Nafazolina (sólo tópico)
• 3 usos:
• Descongestionantes nasales y conjuntivales (en los estados gripales). Facilitan la exploración del ojo (midriático).
• Posible uso en disfunción de los esfínteres (espasmogénico). (Pacientes con incontinencia urinaria).

¿Qué pasaría con paciente hipertenso que está en tto? con antigripales?

Los antigripales pueden afectar a la a1 que se encuentra en las vísceras y mucosas de la piel, aumentando la tensión, por lo que en un paciente hipertenso hay que tener cuidado.

Agonistas Selectivos Alfa 2

AGONISTAS SELECTIVOS a 2

Clonidina

• Hipotensión central. Produce sedación

a-metil-dopa (metildopa)

• Produce un falso neurotransmisor: a-metil-noradrenalina
• Efecto de hipotensión central
• Tratamiento de la hipertensión en el embarazo

EXAMEN

Tizanidina (no entra)

• Relajante muscular (agonista heteroreceptor a 2 en neuronas motoras voluntarias)
• Tratamiento espasticidad. Produce sedación.

Apraclonidina (no entra)

• Tópico, colirios.
• Reducción de la presión intraocular en glaucoma de ángulo estrecho (disminuye la
• secreción humor acuoso).

FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN MIXTA

5. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN MIXTA

EXAMEN

Efedrina Anfetamina y derivados Estimulante de receptores Adrenérgicos a y B Estimula la liberación de NA y dopamina Estimula liberación de catecolaminas Estimulan receptores noradrenérgicos y dopaminérgicos Uso en mezclas antigripales por vía oral. También uso hospitalario para tratamiento de la hipotensión por anestesia epidural o espinal Tratamiento del TDAH (lisdexanfetamina) 72