Complejo Mayor de Histocompatibilidad: estructura y función de las moléculas

Estructura de las Moléculas del MHC

Todas las moléculas del MHC comparten algunas características estructurales que son fundamentales para su papel en la presentación del péptido y el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T.

• Cada molécula del MHC consta de una hendidura extracelular de unión al péptido, seguida de un dominio tipo inmunoglobulina (Ig) y dominios transmembrana y citoplasmático. Las moléculas de clase I del MHC están compuestas de una cadena polipeptídica codificada en el MHC y una segunda cadena no codificada por el MHC, mientras que las moléculas clase II del MHC están compuestas de dos cadenas polipeptídicas codificadas por el MHC. A pesar de esta diferencia, las estructuras tridimensionales de las moléculas de las clases I y II son similares.
• Los aminoácidos polimórficos de las moléculas del MHC se localizan en la hendidura de unión al péptido y al lado de ella. Esta hendidura (también denominada surco) está formada por el plegado de los amino terminales de las proteínas codificadas por el MHC y está compuesta de dos hélices a, que forman las dos paredes de la hendidura, apoyadas en un suelo compuesto de una lámina plegada en ß de ocho hebras. Los aminoácidos polimórficos, que son los aminoácidos que varían entre diferentes alelos del MHC, se localizan en el suelo y las paredes de esta hendidura. Esta porción de la molécula del MHC se une a los péptidos para presentarlos a los linfocitos T y los receptores para el antígeno de los linfocitos T interactúan con el péptido presentado y con las hélices a de las moléculas del MHC. Debido a la variabilidad de los aminoácidos en esta región, diferentes moléculas del MHC ligan y presentan diferentes péptidos, y son reconocidas por los receptores para el antígeno de diferentes linfocitos T.
• Los dominios tipo Ig no polimórficos de las moléculas de las clases I y II del MHC contienen zonas de unión para las moléculas CD4 y CD8 del linfocito T, respectivamente. El CD4 y el CD8 se expresan en distintas subpoblaciones de linfocitos T maduros y participan, junto con los receptores para el antígeno, en las respuestas a los complejos péptido-MHC. Por esta razón, al CD4 y al CD8 se les denomina correceptores del linfocito T. El CD4 se une selectivamente a moléculas clase II del MHC y el CD8 se une a moléculas clase I del MHC. Los linfocitos T CD4 cooperadores reconocen moléculas clase II del MHC que presentan péptidos, mientras que los linfocitos T CD8reconocen moléculas clase I del MHC con péptidos unidos. Dicho de otro modo, los linfocitos T CD4 están restringidos por la clase II del MHC y los linfocitos T CD8 están restringidos por la clase I del MHC.

Moléculas Clase I del MHC

Las moléculas clase I del MHC consisten en dos cadenas de polipéptidos unidas de forma no covalente, una cadena a de 44 a 47 kDa codificada por el MHC (o cadena pesada) y una subunidad de 12 kDa no codificada por el MHC denominada microglobulina 32. Alrededor de tres cuartas partes del polipéptido de la cadena a son extracelulares; un segmento hidrófobo corto atraviesa la membrana plasmática y los aminoácidos carboxilo terminales se localizan en el citoplasma. Los segmentos amino terminales a1 y a2 de la cadena a, cada uno de unos 90 aminoácidos de longitud, interactúan para formar una plataforma de una lámina plegada en ß antiparalela de ocho hebras que apoya a dos hélices paralelas de hélice a. Esto forma la hendidura que se une al péptido en las moléculas clase I del MHC. Su tamaño es lo suficientemente grande para albergar péptidos de 8 a 11 aminoácidos en una conformación flexible y extendida. Los extremos de la hendidura que une al péptido en la clase I están cerca, de modo que no puede acomodar péptidos grandes. Los aminoácidos polimórficos de las moléculas clase I del MHC se limitan a los dominios a1 y a2, donde contribuyen a variaciones en la unión al péptido clase I entre diferentes alelos y en el reconocimiento por el linfocito T. El segmento a3 de la cadena a se pliega en un dominio de Ig cuya secuencia de aminoácidos está conservada entre todas las moléculas clase I del MHC. Este segmento contiene la mayor parte del lugar de unión al CD8, pero también contribuyen la microglobulina B2 y una pequeña parte de la porción carboxilo terminal no polimórfica del dominio a2. En el extremo carboxilo terminal del segmento a3 hay un tramo de unos 25 aminoácidos hidrófobos que atraviesa la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Inmediatamente después de esto hay unos 30 aminoácidos localizados en el citoplasma.

La microglobulina 32, la cadena ligera de las moléculas clase I del MHC, la codifica un gen situado fuera del MHC, interactúa de forma no covalente con el dominio a3 de la cadena a.Al igual que el segmento a3, la microglobulina B2 tiene una estructura homóloga a un dominio de Ig y no varía entre todas las moléculas clase I del MHC.

El ensamblaje completo de la molécula clase I del MHC es un complejo trimérico que consiste en una cadena a, la microglobulina 32, y un péptido unido. La expresión estable de las moléculas clase I del MHC en las superficies celulares requiere la presencia de los tres componentes del complejo donde la interacciónde la cadena a con la microglobulina 32 se estabiliza por la unión del antígeno peptídico a la hendidura. Puesto que los péptidos son necesarios para estabilizar las moléculas del MHC y los complejos inestables se degradan, solo se expresan en las superficies celulares las moléculas del MHC cargadas con péptidos potencialmente útiles.

Moléculas Clase II del MHC

Las moléculas clase II del MHC están compuestas de dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente, una cadena a de 32 a 34 kDa y una cadena ß de 29 a 32 kDa. Los genes que codifican para las dos cadenas de moléculas clase II del MHC son polimórficos y se localizan en el locus del MHC.

Los segmentos amino terminales a1 y ß1 de las cadenas clase I interactúan para formar la hendidura de unión al péptido, que tiene una estructura parecida a la hendidura de las moléculas clase I del MHC. Cuatro hebras del suelo de la hendidura y una de las paredes de hélice a están formadas por el segmento a1 y las otras cuatro hebras del suelo y la segunda pared están formadas por el segmento §1. Los aminoácidos polimórficos se localizan en los segmentos a1 y ß1, en y alrededor de la hendidura de unión al péptido, como las moléculas clase I del MHC. Los extremos de la hendidura de unión al péptido de las moléculas clase I del MHC están abiertos, de modo que puede ligar péptidos de 10 a más de 30 aminoácidos.

Los segmentos a2 y 32 de las moléculas clase II del MHC, como el a3 clase I y la microglobulina ß2, están plegados en dominios de lg y no son polimórficos, es decir, que no varían entre los alelos de un gen particular clase I. Los dominios a2 y 32 de las moléculas clase II del MHC contribuyen a la concavidad que acomoda la parte sobresaliente de la proteína CD4, lo que permite de este modo que se produzca la unión. Los extremos carboxilo terminal de los segmentos a2 y ß2 continúan en regiones de conexión cortas seguidas de tramos de unos 25 aminoácidos hidrófobos transmembrana. En ambas cadenas, las regiones transmembrana acaban con grupos de aminoácidos básicos, seguidos de colas citoplasmáticas hidrófilas cortas.

La molécula clase II del MHC completamente ensamblada es un trímero que consiste en una cadena a, una cadena ß y un péptido antigénico unido, y la expresión estable de las moléculas clase II del MHC en las superficies celulares requiere la presencia de los tres componentes del complejo. Como en las moléculas clase I del MHC, esto asegura que las moléculas del MHC que acabanen la superficie celular sean las moléculas que ejercen su función normal de muestra de péptidos.

Genes del MHC

Los loci del MHC tambien se denomina HLA (Human leukocyte antigens) en humanos y contienen dos tipos de genes polimórficos, los genes de la clase I y la clase II del MHC, que codifican dos grupos de proteínas homólogas, pero con estructuras distintas, y otros genes no polimórficos cuyos productos participan en la presentación del antígeno. El polimorfismo hace referencia a las variaciones presentes en un gen entre individuos de una misma población. Las moléculas de las clases I y II del MHC son aquellas cuya función es mostrar antígenos peptídicos para ser reconocidos por los linfocitos T CD8+ y CD4+, respectivamente. Las moléculas no polimórficas codificadas por el MHC no presentan péptidos que puedan ser reconocidos por los linfocitos T.

Los genes de las clases I y II del MHC son los genes más polimórficos presentes en el genoma de cualquier mamífero. Las variaciones en las moléculas del MHC (responsables del polimorfismo) se deben a la herencia de diferentes secuencias de ADN y no se inducen por recombinación génica (como ocurre en los receptores para el antígeno). Puesto que los productos de diferentes alelos del MHC se unen y muestran diferentes péptidos, diferentes individuos en una población pueden presentar diferentes péptidos incluso del mismo antígeno proteico.

Locus del MHC

En los seres humanos, el MHC se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y ocupa un gran segmento de ADN (3.500 kb). En este locus hay presentes tres genes clase I del MHC denominados HLA-A, HLA-B y HLA-C, que codifican tres tipos de moléculas clase I del MHC con los mismos nombres que codifican para la cadena a. El gen BM2, que codifica para la cadena microglobulina ß se encuentra localizado en otro cromosoma diferente y no presenta polimorfismos. Hay tres locus de la clase II del HLA denominados HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Cada molécula clase II del MHC está compuesta de un heterodímero de polipéptidos a y B. Los locus DP, DQ y DR de cada cromosoma contienen genes separados designados A y B, que codifican las cadenas a y ß, respectivamente.

Expresión de Moléculas del MHC

Puesto que las moléculas del MHC son necesarias para presentar antígenos a los linfocitos T, la expresión de estas proteínas en una célula determina si antígenos extraños (p. ej., microbianos) en esa célula serán reconocidos por los linfocitos T. Hay varias características importantes de la expresión de las moléculas del MHC que contribuyen a su papel en la protección de los individuos frente a diferentes infecciones microbianas.

Las moléculas clase I del MHC se expresan en casi todas las células nucleadas, mientras que las moléculas clase II del MHC se expresan solo en las DC, los linfocitos B, los macrófagos, las células epiteliales tímicas y algunos otros tipos celulares. Este patrón de expresión del MHC está ligado a las funciones de los linfocitos T CD8+ restringidos por la clase T y las de los linfocitos T CD4+ restringidos por la clase II. Los linfocitos CTL CD8+ restringidos por la clase I matan células infectadas por microbios intracelulares, como los virus, así como tumores que expresan antígenos tumorales y cualquier célula nucleada puede albergar un virus o desarrollarse como cancerígena. Así, la expresión de moléculas clase I del MHC en las células nucleadas proporciona un sistema de presentación de antígenos víricos y tumorales, de modo que estos antígenos puedan ser reconocidos por los CTL y las células productoras de esos antígenos puedan ser lisadas.

Por el contrario, los linfocitos T CD4+ cooperadores restringidos por la clase II tienen un conjunto de funciones que requieren el reconocimiento del antígeno presentado por un número más limitado de tipos celulares y las moléculas clase II del MHC son expresadas, sobre todo, por estos tipos de células. Los linfocitos T CD4+ cooperadores diferenciados actúan, sobre todo, activando o ayudando macrófagos para que eliminen microbios extracelulares que han sido fagocitados y ayudando a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos que también eliminan a los microbios extracelulares. Para iniciar una respuesta inmunitaria, los linfocitos T CD4+ y CD8+ vírgenes deben reconocer los antígenos que son capturados y presentados por las DC en los órganos linfáticos, que expresan moléculas del MHC de las clases I y II. Las células epiteliales tímicas expresan también moléculas del MHC de las clases I y II, y el antígeno mostrado por estas células es importante en el proceso de selección de linfocitos T maduros.

La expresión de moléculas del MHC aumenta con las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Aunque las moléculas clase I del MHC se expresan de forma constitutiva en las células nucleadas, su expresión aumenta con los IFN tipo I IFN-a e IFN-B, que se producen al principio de la respuesta inmunitaria innata a muchos virus. De este modo, las respuestas