Moléculas y células que interaccionan con el antígeno, Apuntes de Biología

Introducción a Moléculas y Células

Cada linfocito tiene una forma diferente de reconocer antígenos y tienen diferentes funciones

Linfocitos B y T

Linfocitos B Utilizan las proteínas BCR como receptores de antígenos

Linfocitos T- Utilizan las proteínas TCR como receptores de antígenos

Tanto como TCR como BCR son diferentes, pero coinciden en que tienen una región que es variable

En nuestro cuerpo tenemos varios linfocitos circulando por la sangre, cada linfocito tiene un TCR o un BCR que es distinto a los demás TCR y BCR, pero siempre una que es complementaria que tiene el antígeno

antígeno Antígenos aleatorios Linfocitos Linfocitos T Linfocitos B

Complejos TCR y BCR

COMPLEJO TCR COMPLEJO BCR Célula presentadora de Ag Ig de membrana MHC- Antígeno Antígeno alp TCR CD3'T Transducción de señal Transducción de señal inmunoglobulinas

Antígenos

Se definen como antígenos aquellas sustancias capaces de inducir una repuesta inmune específica

Los antígenos exhiben (o pueden mostrar) una serie de propiedades inmunológicas

• inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune específica, humoral y/o celular. En este sentido, antígeno sería sinónimo de inmunógeno

células B + Anticuerpos (Ag) a células plasmáticas + células B de memoria

células T + Anticuerpos(Ag) a células T efectoras + células T de memoria

antigenicidad: capacidad de combinarse con anticuerpos y/o con de células T (TCR)alergenicidad: capacidad de inducir algún tipo de respuesta alérgica. Los alérgenos son inmunogenos que tienden a activar ciertos tipos de respuestas humorales o celulares que dan síntomas de alergia

tolerogenicidad: capacidad de inducir una falta de respuesta específica en la rama celular o en la humoral

Factores del Sistema Biológico

Las proteínas sintetizadas por dicho complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) funcionan para presentar el Ag procesado a las células T, y juegan un papel esencial en determinar el grado de respuesta a cada antígeno.

Aparte de la dotación de alelos del complejo MHC que cada individuo posee, existen otros genes que también influyen en el grado de respuesta inmune, como los que codifican el BCR, el TCR y los de citocinas.

Para cada inmunógeno experimental existe un protocolo de administración más adecuado, que supone usar una determinada ruta y cierta dosis, lo que condiciona una respuesta inmune óptima. Determinar estos parámetros reviste un especial interés a la hora de la administración de las vacunas.

• dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a los linfocitos (falta de respuesta)
• dosis demasiado altas pueden provocar un estado activo de tolerancia inmunológica, por el que los linfocitos entran en una situación de no respuesta
• dosis adecuadas son capaces de estimulación
• Un protocolo de dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias semanas es mejor que una dosis única, porque provoca una mayor proliferación clonal de linfocitos t y B específicos.

Rutas de Administración de Antígenos

Determinan a qué órgano linfoide irá a parar el antígeno

Por vía oral se estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo

Por vía parenteral:

• intravenosa: el antígeno podrá quedar retenido en el bazo intradérmica
• subcutánea: el antígeno terminará en algún ganglio regional (Intramuscular, Intraperitoneal)

Epitopos

Los epitopos o determinantes antigénicos son cada uno de los sitios discretos de una macromolécula que son reconocidos individualmente por un anticuerpo específico o por un receptor de antígeno de los linfocitos T (TCR) específico.

Son las regiones inmunológicamente activas de un inmunógeno (molécula que origina una respuesta inmunitaria)

Antigen Paratope Epitope Antibody

Haptenos

Se define como hapteno aquel grupo químico definido, de pequeño tamaño, que por sí mismo es incapaz de desencadenar una respuesta inmune (es decir, no es inmunógeno), pero que unido covalentemente a una molécula portadora se comporta como inmunógeno.

Mitógenos

Agentes capaces de inducir la proliferación de una gran cantidad de clones de linfocitos T y/o B, de modo inespecífico (por lo que también se denominan activadores policlonales)

Ejemplo de mitógenos:

Lectinas: conllevan la aglutinación de células (entre ellas linfocitos), aquí nos interesan sobre todo por su capacidad de activación policlonal de células T, B, o de ambas.

Superantígenos

Los superantígenos son unos potentes activadores policlonales de células T que expresan secuencias comunes en sus receptores: llegan a activar hasta la quinta parte del total de estos linfocitos). Esta activación es independiente de la especificidad hacia una combinación particular de Ag procesado-MHC.

Ejemplos de superantígenos son ciertas toxinas de Staphylococcus aureus, [ ] más bajas que las requeridas por los antígenos convencionales, pueden estimular la proliferación de un elevado porcentaje de linfocitos T

Antígeno: cualquier sustancia capaz de unirse específicamente a un anticuerpo o a un receptor de célula T

Inmunógeno: las moléculas que originan una respuesta inmunitaria

Hapteno: una molécula pequeña unida a una macromolécula

Transportador: macromolécula que lleva un hapteno

Determinante o epitope: parte específica de una macromolécula que se une a un antígeno (descontinuo o con formaciones, continuos o lineales)

Anticuerpos

El punto clave del sistema inmune adaptativo es su capacidad de reconocimiento específico de cualquier tipo de molécula o partícula extraña. Para ello, el sistema inmune cuenta con las inmunoglobulinas (Ig) y con los receptores de los linfocitos T (TCR), los cuales exhiben tres importantes propiedades:

• Diversidad
• Heterogeneidad
• Procedencia a partir de reordenación de genes

Funciones de las Inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas funcionan como:

1. La parte específica del complejo de las células B, a nivel de membrana, que reconoce al antígeno
2. Moléculas circulantes, es decir anticuerpos secretados por las células plasmáticas procedentes de activación, proliferación y diferenciación de células B.

Estos anticuerpos se localizan en el suero, en los líquidos tisulares (intersticiales) y recubriendo ciertos epitelios internos. Estas Ig circulantes son los efectores de la rama humoral del sistema inmune específico.

Los receptores de células T aparecen sólo como moléculas de membrana de los linfocitos T. Reconocen al antígeno restringido por el MHC de la célula diana o de la célula presentadora. Suministran la base de la inmunidad celular específica (en el caso de los linfocitos TC) y del mecanismo de los linfocitos T colaboradores (TH)

Estructura de Inmunoglobulinas

Antigen binding Antigen binding Cadenas : L (ligera) H (pesada) H Fab Fab Fab: zonas variables donde se reconoce el antígeno Región N terminal o H Fc: cristalizada, constante Funciones efectoras del anticuerpo. Fagocitosis, citotoxicidad, la degradación Fc Constituidas por cadenas pesadas. Región C-terminal rició Humana NH3+ NH2+ 5 C=Constante V=Variable S-S NH2+ S Hinge VL S LH5 $- CH1 S- K 5 -S-S- -S-S- -S-S- in- 214 coo- -S S- coo- Light chain Kor À CHO u-nu- uuuu CHO Effector activity CH3 CH3 Heavy chain μ, γ, α, δ, or € -S S- 446 coo- coo-

Los anticuerpos estructuralmente poseen dos cadenas pesadas, con 4 dominios y dos cadenas ligeras, con 2 dominios

Funcionalmente en el anticuerpo se distingue la región Fab que interacciona con el antígeno y una región Fc que es la fracción efectora.

NH3+ HA VH S 5 VL 5- Antigen binding -S-S- S.

Isotipos de Inmunoglobulinas

Se denominan isotipos al conjunto de variantes de inmunoglobulinas comunes a todos los miembros sanos de una determinada especie.

Los isotipos dependen de las regiones constantes tanto de cadenas pesadas como de cadenas ligeras. Los isotipos también reciben el nombre de clases, y en determinados casos se pueden diferenciar subclases.

En humanos se distinguen cinco isotipos según características de las porciones constantes de cadenas pesadas (lgG, IgA, IgM, IgD e IgE).

Cada isotipo puede encontrarse en dos versiones distintas, según que las cadenas ligeras sean de tipo k o I existen dos posibles versiones de cadenas L, según dos variantes en la región C:

• Cadenas k (kappa)
• Cadenas I (lambda)

Clases de Anticuerpos (GAMDE)

En una misma Ig existen dos cadenas k o dos cadenas I, pero nunca una de cada tipo

Bisagra: brinda flexibilidad de anticuerpos, aperturas 600, 900 Para que actué de manera eficiente

Existen 5 clases de anticuerpos, la lgG, IgM, IgA, IgE e IgD, son estructuras "monoméricas" funcionales la IgG, IgE e IgD y poliméricas funcionales IgA (dimérica) y la IgM (pentamérica) por lo tanto sus características físicas y biológicas son muy distintas entre las clases de anticuerpos

IgM lgD lgG IgE lgA Ca CA Glicosilación Cadena Pesada De diferente tipo: μ, δ,γ, ε,α Cy C. Y Monómero IgD, IgE, IgG Dímero lgA Pentámero IgM

Inmunoglobulinas de Membrana y Complejo Receptor de Células B (BCR)

Las Ig de membrana (mlg) se diferencian de sus correspondientes versiones circulantes en los respectivos extremos C-terminales. La versión de membrana posee una larga cola en la que existe un segmento extracelular, seguido de una zona transmembranal, de unos 26 aminoácidos, terminando en una secuencia intracitoplasmica de longitud variable, según la clase de inmunoglobulina

En las distintas fases de maduración de los linfocitos B existen distintos isotipos o combinaciones de isotipos de lg (todos con la misma especificidad antigénica para cada clon de linfocitos)

• las células B inmaduras sólo poseen mlgM
• las células B maduras vírgenes (en reposo) poseen mlgD y menos cantidad de mlgM
• Las células B de memoria pueden tener diversas combinaciones de diversas clases: mlgM, mlgG, mlgA y mlgE

Interacciones de Inmunoglobulinas

(a) lgG (b) lgD (c) IgE Hinge region Monomérica (sangre) Un Ig tiene 2 regiones Fab, por lo tanto una valencia de 2, es capaz de interaccionar con 2 anticuerpos (d) IgA (dimer) (e) IgM (pentamer) Disulfide bond Hinge region J chain Dimérica (secreciones, mucosas) 4 regiones Fab, por lo tanto una valencia de 4 Pentamérica 5 regiones Fab, por lo tanto una valencia de 10

Funciones Efectoras Específicas por Isotipo

Isotipo Funciones efectoras específicas

• Inmunidad neonatal: transporte de anticuerpos maternos a placenta y el intestino del bebé
• Opsonización de antígenos para ser fagocitados por lgG macrófagos y neutrófilos
• Citoxicidad celular dependiente de anticuerpo mediada por NK y macrófagos
• Inhibición de linfocitos B por retroalimentación
• Activación del complemento

IgA

• Inmunidad de mucosas
• Digestivo, respiratorio y otras secreciones mucosas
• La mejor frente a virus
• Activación del complemento
• La mejor frente a bacterias

IgM Monomérica en membrana y pentamérica en sangre)

• La primera en producirse =infección aguda

IgD

• En linfocitos B vírgenes (LB)
• Implicada en enfermedades autoinflamatorias
• Receptor del antígeno

IgE

• Citoxicidad celular con ayuda de eosinófilos
• Degranulación de mastocitos Implicada en la alergia J chain