Herencia multifactorial y poligénica en genética humana

Universidad Francisco de Vitoria

UFV Madrid Grado en Biomedicina + Título Propio de Experto en Emprendimiento OPTIM Bloque 3- Tema 7 Herencia multifactorial

Herencia poligénica

Genética Humana y Herencia Monogénica

• Herencia monogénica (Mendeliana): producida por la acción de un único gen (variación discontinua) que afecta a caracteres discretos.
• Herencia poligénica: producida por la acción de varios genes (variación continua), que afectan a caracteres cuantitativos.
• El fenotipo de los caracteres cuantitativos está controlado por dos ó más genes, localizados en distintos cromosomas o distintos loci de un mismo cromosoma y los efectos de cada gen sobre ese carácter se suman.
• Se cuantifica midiendo más que contando
• La expresión fenotípica abarca un gran rango
• Ejemplos: altura, peso, color de ojos y de piel, inteligencia, muchas formas de comportamiento.

Gradación en Fenotipos

• La herencia poligénica se da cuando algún carácter se debe a la acción de más de un gen que pueden tener además más de dos alelos, lo cual origina numerosas combinaciones que son la causa de que exista una gradación en los fenotipos
• Es típico de caracteres cuantitativos, es decir, que se pueden medir con alguna unidad de medida.

PANTONE 75-7 C PANTONE 7515 C PANTONE 7220 C PANTONE 75-6 C PANTONE 71-5 C PANTONE 62-6 C PANTONE 92-5 C PANTONE 89-9 C PANTONE 78-6 C PANTONE 80-6 C PANTONE 71-4 C PANTONE 57-6 C PANTONE 100-8 C PANTONE 94-6 C PANTONE 109-7 C PANTONE 109-6 C PANTONE 89-7 C PANTONE 95-6 C

Caso de Herencia Poligénica: Color de Piel

Herencia Poligénica Caso 2: (Equivalente a retrocruza) Carácter: Color de la piel humana (carácter continuo) Padres: Mulato Blanco Genotipo: NM nm nm nm Gametos: NM Nm nM nm F1 (Hijos): nm NM nm Mulato Nm Inm Mulato claro nM nm Mulato claro n nm Blanco Proporción de Fenotipos: Mulato 1 Mulato Claro 2 Blanco 1

Herencia multifactorial

Variación Ambiental y Factores Genéticos

• La existencia de variación ambiental añadida hace que las diferencias entre las clases fenotípicas se suavicen y la variación sea más gradual.
• A la combinación de herencia poligénica con la variación introducida por factores ambientales se le llama herencia multifactorial, para indicar la multiplicidad de factores que intervienen en la expresión del carácter fenotípico.
• En el campo de la Genética Humana la herencia multifactorial es de gran importancia, porque la mayoría de los fenotipos y muchas enfermedades, llamadas también enfermedades complejas, siguen este tipo de herencia.
• De hecho, las enfermedades multifactoriales o complejas son las más importantes desde el punto de vista epidemiológico, por lo que actualmente son objeto de investigación con el fin de identificar los factores genéticos y ambientales implicados.

Alteraciones con Herencia Multifactorial

Malformaciones congénitas: · Labio leporino/hendidura palatina · Luxación congénita de la cadera · Defectos cardiacos congénitos · Defectos del tubo neural · Estenosis pilórica Enfermedades del adulto: · Diabetes mellitus · Epilepsia · Glaucoma

• Hipertensión arterial · Cardiopatía isquémica
• Esquizofrenia · Cáncer · Enfermedades neurodegenerativas Rasgos: · Estatura · Color de la piel . Coeficiente intelectual · Presión sanguínea 30 Diet Loose Weight YOUR DIET TO LOOSE WEIGHT

Características de la Herencia Multifactorial

• Agregación familiar, sin un patrón claro de herencia en una familia.
• El riesgo es mayor para parientes de primer grado, menor para parientes de segundo grado, y desciende más lentamente para familiares más lejanos. Esto ocurre porque cuanto más cerca estamos del paciente afectado a nivel generacional se comparten más genes.
• El riesgo de recurrencia aumenta mientras más afectados hay en la familia.
• El riesgo de recurrencia aumenta con la severidad de la malformación.
• La consanguinidad aumenta el riesgo.
• El riesgo de recurrencia disminuye mientras más lejanía generacional tenga con el afectado.

Diferencias por Sexo y Consanguinidad

• Si ambos sexos tienen diferencias en las frecuencias, el sexo menos frecuente, si está afectado, es más probable que tenga un hijo afectado con el sexo más probable.
• El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son consanguíneos.

Grado de Relación y Proporción de Genes

Características Tipo Grado de de relación Proporción de genes en común Gemelos monocigotos - 1 Progenitor-hijo 1.º 1/2 Hermano-hermana (incluyendo gemelos dicigotos) 1.º 1/2 Hermano-hermanastra 2.º 1/4 Tío-sobrina o tía-sobrino 2.º 1/4 Tiastro-sobrina 3. 1/8 Primos hermanos 3.º 1/8 Primos hermanos dobles 2.º 1/4 Primos hermanastros 4.º 1/16 Primos hermanos en segundo grado 4.º 1/16 Primos en segundo grado 5. 1/32

Rasgos Cuantitativos y Distribución Normal

• Algunas de las enfermedades multifactoriales se manifiestan en rasgos fenotípicos claramente cuantitativos, como por ejemplo la presión arterial o los niveles de glucosa en sangre.
• Se puede demostrar que los rasgos cuantitativos que se encuentran en la población mostrando una distribución normal pueden explicarse por la interacción de varios genes (cada uno de los cuales se heredaría de forma mendeliana).
• Por ejemplo, podemos imaginar un modelo sencillo de dos loci que regulan la presión sanguínea, de forma que cada uno de ellos se hereda de modo mendeliano y provoca un aumento de 20 mm de presión arterial cuando se encuentra en estado homocigoto para el alelo dominante (mayúscula), 10 mm en los heterocigotos o no provoca ningún aumento en los homocigotos para el alelo recesivo (minúscula).

AB Ab aB ab AB AA/BB 20/20 AA/Bb 20/10 Aa/BB 10/20 Aa/Bb 10/10 Ab AA/Bb 20/10 AA/bb 20/0 Aa/BB 10/20 Aa/Bb 10/10 aB Aa/BB 10/20 Aa/BB 10/20 aa/BB 0/20 Aa/Bb 10/10 ab Aa/Bb 10/10 Aa/Bb 10/10 Aa/Bb 10/10 aa/bb 0/0

Gráfico de Barras y Distribución Normal

• Representando estos valores en un gráfico de barras, se puede comprobar que 1/16 de la población tendrá un genotipo AA/BB (aumento de 40 mm de presión arterial), 4/16 de la población tendrá genotipos que provocan un aumento de 30 mm, 6/16 tendrá genotipos con 20 mm, 4/16 con 10 mm y 1/16 serán genotipo aa/bb (0 mm de aumento).
• Estos valores se aproximan a una distribución normal.

6/16 6/16 5/16 posibles alelos que puedo tener 4/16 3/16 2/16 2/16 1/16 0 0 10 20 30 40 50 presion

Curva de Distribución y Factores Ambientales

• La presencia de más loci hace que aparezcan más categorías (más barras) y que la curva de distribución se "suavice" cada vez más.
• La variación debida a factores ambientales (ingesta de sal, ejercicio físico, etc.) sobreañadidos a los factores genéticos producirá la curva gaussiana típica de muchos de estos rasgos cuantitativos. MEDIA Y DESVIACIÓN ESTÁNDAR.

[A] Ona locus Aa AA L 70 £ 100 120 130 (8) Two luci ARBO L 80 90 100 110 120 130 (C) Thuế loei (D) Many lodi ARDICS ABELCE 1000 1100 1200 1300 100 110 120 130

Enfermedades Multifactoriales y Fenotipos Cualitativos

• Hay otro tipo de enfermedades que no tienen una herencia mendeliana reconocible, sino que se ajustan al modelo de enfermedades multifactoriales, y sin embargo no se presentan como rasgos cuantitativos típicos, sino que originan fenotipos cualitativos.
• Por ejemplo, algunas malformaciones frecuentes, como el labio leporino, forman parte de esta categoría.
• Una explicación bastante aceptada de estos rasgos propone que es la predisposición a manifestar la enfermedad o malformación lo que tiene un origen multifactorial (mezcla de factores genéticos mendelianos y de factores ambientales).

Predisposición y Riesgo de Recurrencia

• Por tanto, aunque esta predisposición sí que se ajusta a una distribución normal en la población, la enfermedad sólo se desarrolla cuando se supera un cierto umbral de predisposición.
• En estos casos se presupone que los familiares directos de estos enfermos comparten con ellos algunos factores genéticos y/o ambientales, por lo que tendrán mayor predisposición que la población general a sufrir la misma enfermedad.
• Esto explica que el riesgo de recurrencia de la enfermedad (probabilidad de que haya otro miembro afectado en una misma familia) sea mayor en los familiares de un enfermo que en la población general

Efecto umbral

• Existe un límite de adición de factores, por debajo del cual el rasgo no se expresa, es el umbral.
• Cuando se sobrepasa el umbral, el rasgo se hace aparente.
• Algunos individuos exceden el umbral, pese a tener poca exposición a factores ambientales, porque tienen riesgo genético alto, y otros lo hacen por exposición a una carga ambiental elevada, alcanzando el umbral, luego el resultado es el mismo.

Umbral Varones + - Baja Alta Predisposición Umbral Mujeres - + Baja Alta Predisposición

Cálculo del Riesgo de Recurrencia

• Para calcular el riesgo de recurrencia en estas enfermedades (la aparición de otro caso en una familia en la que ya hay un enfermo) se utilizan siempre riesgos empíricos, basados en la observación de los datos de prevalencia de la enfermedad en la población, datos que pueden variar considerablemente de una población a otra.
• Una propiedad a tener en cuenta es que en estos casos el riesgo es variable, al contrario de lo que ocurre en enfermedades con herencia mendeliana simple, en las que el riesgo es fijo.
• Cuando hay varios miembros de una misma familia afectados por una enfermedad multifactorial, el riesgo de que aparezca un nuevo caso en la misma familia es mayor que si hay un solo miembro enfermo.

Threshold Normal Population First Degree Relatives Recurrence Risk Liability ->

Análisis Estadístico de Caracteres Poligénicos

Factores Genéticos y Ambientales

• La aplicación más importante en Genética Humana es la posibilidad de determinar la importancia relativa de los factores genéticos y de los factores ambientales en las enfermedades multifactoriales, por las implicaciones que esto tiene para la prevención y tratamiento de estas dolencias.
• Una forma de resolver este problema es estimar la parte de la variación total de una variable que es debida a factores ambientales, para de ahí deducir la variación atribuible a factores genéticos.
• En el caso de los caracteres cuantitativos, pueden estudiarse con métodos estadísticos, analizando los parámetros que definen las variables poblacionales y sus relaciones : V media varianza V Desviación típica v Error típico de la media V covarianza / Regresión a la media