Enfermedades neurodegenerativas: Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica

Enfermedades Neurodegenerativas

Enfermedad de Alzheimer (EA)

• Epidemiología
• Anatomía patológica. Patogenia
• Manifestaciones clínicas

Descrita en 1906 por Alois Alzheimer, es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente. Generalmente, los pacientes se presentan con pérdida gradual de la memoria episódica seguida de demencia de progresión lenta.

Epidemiología de la EA

1. La enfermedad puede manifestarse desde el tercer decenio de vida, pero el factor de riesgo más importante es la edad avanzada (> 70 años), siendo la causa más frecuente de demencia en el anciano. La prevalencia aumenta con cada decenio de la vida adulta y alcanza 20 a 40 % en la población de más de 85 años.
2. El sexo femenino es un factor de riesgo independiente de la mayor longevidad de las mujeres, y las que portan un alelo de Apo 84 son más susceptibles que los hombres portadores de ese alelo.
3. Un antecedente de traumatismo craneoencefálico con pérdida de consciencia de más de 1h aumenta el riesgo.
4. La enfermedad es más frecuente en grupos con bajo nivel educativo, pero la educación influye en la capacidad para realizar pruebas y está claro que esta enfermedad afecta a personas de cualquier nivel intelectual.

4) Varios estudios sugieren que el uso de antiinflamatorios no esteroideos se relaciona con menor riesgo de EA, pero esto no se ha confirmado en grandes estudios prospectivos.

1. La enfermedad vascular, y la apoplejía en particular, parecen reducir el umbral para la expresión clínica de la enfermedad.
2. La diabetes aumenta tres veces el riesgo de EA.

7

Consideraciones Genéticas en EA

La herencia autosómica dominante ocurre sólo en un 2% de los casos, pero un 40 % de los pacientes presenta historia familiar, siendo el riesgo con un familiar de primer grado afectado de dos a tres veces superior al de la población general. La concordancia en gemelos monocigóticos es del 40 - 50 %. Varios genes tienen una función importante en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer: Gen APP (proteína precursora del peptido B-amiloide), en el cromosoma 21. Cromosoma 2 en 2 Los adultos con trisomía 21 (síndrome de Down) desarrollan los rasgos neuropatológicos Trisomia: 3 en 3 típicos de la enfermedad si sobreviven más de 40 años, y muchos padecen una demencia progresiva que se superpone a su déficit intelectual basal. La copia triplicada del gen APP en el cromosoma 21 es la causa de la EA en el adulto con síndrome de Down y conduce a la producción excesiva de amiloide cerebral. Algunas familias con EA familiar de inicio a edad temprana tienen mutaciones puntuales en APP con transmisión autosómica dominante monogénica.

- 3 -Otros dos genes causantes de EA son el de la presenilina-1 (PSEN-1) en el cromosoma 14 (codifica la proteína S182) y el de la presenilina-2 (PSEN-2) en el cromosoma 1 (codifica la proteína STM2). Tanto S182 como STM2 son proteínas neuronales citoplásmicas con expresión amplia en todo el sistema nervioso central. Los pacientes con mutaciones en los genes de la presenilina tienen concentraciones plasmáticas altas de Aß42. Las mutaciones en PSEN-1, mucho más frecuentes que las de PSEN-2, son la causa más frecuente de EA familiar autosómica dominante, con inicio a una edad más temprana (antes de los 60 años y a menudo antes de los 50), un curso clínico devastador y una evolución más rápida que la enfermedad causada por mutaciones en PSEN2. Las mutaciones en las presenilinas rara vez producen EA de inicio a edad avanzada, aunque en algunos portadores de mutaciones en PSEN-2 la demencia comienza después de los 70 años. Aproximadamente, el 95% de los casos de enfermedad de Alzheimer aparecen a edad avanzada, pero los genes implicados no son determinantes, sino que confieren una predisposición modulada por otros genes y por factores ambientales no bien establecidos. El único gen que se ha relacionado de forma consistente con la enfermedad de aparición tardía es el de la apolipoproteína & (Apo ¿), situado en el cromosoma 19, que codifica para tres isoformas proteicas (82, 83 y 84). Apo 84 se mantiene como el marcador biológico más importante vinculado con el riesgo de EA porque:

• confiere un mayor riesgo en la población general, incluidas las formas esporádicas y la familiar de inicio tardío
• entre los pacientes con EA, 40-65 % tiene al menos un alelo 84, aumento muy significativo en comparación con los testigos.
• el riesgo elevado vinculado con un solo alelo 84 es muy prominente en mujeres.

Por el contrario, muchos pacientes con EA no tienen el alelo 84 y es factible que los portadores de 84 nunca padezcan la enfermedad. Por tanto, el alelo Apo 84 no es necesario ni suficiente para causar EA

Anatomía Patológica y Patogenia

Macroscopía Cerebral en EA

Macroscópicamente, se produce atrofia cerebral con disminución del peso y el volumen, aumento del tamaño de los ventrículos y de la profundidad de los surcos. La atrofia es particularmente llamativa en la base del lóbulo temporal, hipocampo, circunvoluciones parahipocámpicas y lóbulos parietal y frontal.

Cerebro normal, vista macroscópica

- 4 - Enfermedad de Alzheimer, atrofia cortical1 3 2 7 4 5 Lóbulo temporal 6 1 ... caudado 2 ... tálamo 3 ... putamen 4 ... pallidum 5 ... amígdala 6 ... hipocampo 7 ... antemuro

Microscopía Cerebral en EA

Microscópicamente se comprueba: Neurita: cualquier prolongación de las neuronas (dendritas o axon)

• Pérdida neuronal, disminución del número de sinapsis y neuritas distróficas
• Marcada reacción inflamatoria glial con astrocitosis
• Angiopatía amiloide por depósito de Aß en las arteriolas cerebrales.

Angiopatia: acumulación de proteínas amiloides en las paredes de los vasos cerebrales

• Degeneración granulovacuolar y cuerpos de Hirano.

Se presentan de forma casi exclusiva en las neuronas piramidales del hipocampo, tanto en el envejecimiento normal como en la enfermedad de Alzheimer.

Degeneración granulovacuolar Cuerpos de Hirano (cúmulos citoplasmáticos eosinófilos de actina)

Lesiones Características de la EA

Las dos lesiones características son: Placas seniles o neuríticas extraneuronales de amiloide B (AB) La proteína precursora de amiloide (APP) es una proteína transmembrana formada por 770 aminoácidos que se expresa en muchas células (neuronas, células musculares lisas de la pared vascular, plaquetas). Es sintetizada en el RER, pasa por el aparato de Golgi donde se empaqueta en vesículas de transporte y atraviesa el citoplasma hasta llegar a la membrana plasmática. Su función parece ser neurotrófica (relacionada con el desarrollo neurológico) y de señalización (actúa como receptor ligado a proteínas G de membrana, y a través de estas envía señales al interior de la célula).

- 5 -Chaperonas : proteínas presentes en todas las células, cuya función es la de ayudar al plegamiento de otras proteínas recién formadas en la síntesis de proteínas Para que la función de esta proteína ocurra con normalidad se requieren dos condiciones: Un plegamiento correcto que aporta la funcionalidad, plegamiento que es controlado en el RE por proteínas chaperonas. Los polipéptidos mal plegados son trasladados al citoplasma, donde se marcan con ubicuitina para su proteólisis en los proteosomas. La APP realiza su función completa o cuando es procesada y dividida en fragmentos más pequeños por distintas proteasas, llamadas a, B y y secretasas. El hecho patogénico comienza con la proteólisis anómala de la APP, que en lugar de ocurrir por la vía fisiológica de la a-secretasa se desvía hacia la vía de las B y y secretasas

1 Escisión por acción de las secretasas a y B Medio extracelular Membrana celular Citosol Secretasa ß Secretasa a - - APP 2 Escisión por acción de la secretasa y γ γ - 1 Producto de la secretasa B Producto de la secretasa a Aß 40 No tóxico AB 42 Amiloidógeno, tóxico P3 No tóxico

La escisión del producto de la secretasa ß por acción de la secretasa y genera Aß42 tóxico o el péptido Aß40 no tóxico. La escisión del producto de la secretasa a por acción de la secretasa y genera un péptido P3 no tóxico. La producción excesiva de Aß42 es el iniciador clave del daño celular porque al no ser aclarado forma placas extraneuronales y ovillos neurofibrilares, desencadena la respuesta inflamatoria y conduce a una cascada progresiva de sucesos citotóxicos y, finalmente, a la muerte neuronal mediada en parte por la activación de caspasas ejecutoras de apoptosis.

- 6 - --La muerte de neuronas colinérgicas explica la pérdida del neurotransmisor acetilcolina en el córtex cerebral, el defecto bioquímico principal en la enfermedad. El tratamiento de la enfermedad se ha centrado en intentar reducir la acumulación de AB42 mediante el antagonismo de las secretasas ß y y, promoción de la secretasa a o eliminación e Aß42 que ya se formó mediante anticuerpos específicos. AB42: amielina beta42

• Ovillos neurofibrilares (ONF) Dentro de la neurona Son depósitos proteicos anormales en el citoplasma neuronal, formados por pares de filamentos helicoidales que contienen proteína tau (t) fosforilada en sitios aberrantes. Tau se une a los microtúbulos, los estabiliza y mantiene el transporte axonal de orgánulos, glucoproteínas y neurotransmisores. Una vez hiperfosforilada, tau ya no puede unirse bien con los microtúbulos, se redistribuye desde el axón por el citoplasma y las dendritas y se agrega formando filamentos, lo cual priva a las neuronas de su efecto estabilizador, impide el transporte axonal y compromete la función celular. Esta agregación intraneuronal de tau altera el citoesqueleto y contribuye a la muerte de las neuronas a través de un proceso de neurodegeneración transináptica, similar al mecanismo de acción patológica de los priones.

Placas neuríticas neocorticales Ovillo neurofibrilar

Manifestaciones Clínicas de la EA

Tienden a seguir un patrón característico que comienza con alteración de la memoria y progresa a deficiencias del lenguaje y visuoespaciales, seguidas por disfunción ejecutiva. Sin embargo, en cerca del 20% de los pacientes se presenta durante años con síntomas no relacionados con la memoria, como dificultades de organización y de orientación, disfunción del procesamiento visual, afasia con dificultades para la denominación y repetición o una variante frontal de enfermedad con problemas en la función ejecutiva y el comporta- miento.

Etapa Temprana de la EA

Afasia: trastorno del lenguaje que hace que se dificulte leer, escribir y expresar lo que se quiere decir El síntoma centinela es la pérdida de memoria episódica verbal y de la capacidad tanto para aprender datos nuevos como para recordar lo recientemente aprendido.

• Aparecen dificultades de atención, resolución de problemas, uso de palabras, orientación visuoespacial (pérdidas en la calle) y de realización de actos de manera secuenciada.
• No acierta a decir la fecha o a reconocer el lugar en que se encuentra, pierde espontaneidad y muestra excesiva pasividad. Puede ser consciente de los síntomas o presentar anosognosia.
• En general, durante meses conserva una buena fachada social, de manera que un observador casual puede no advertir déficit alguno.

Anosognosia: tipo de agnósia en la que no eres capaz de reconocer lo que pasa

- 7 -