Farmacologia: Morbo di Parkinson, Alzheimer, Sclerosi Multipla e Cannabinoidi

Farmacologia delle Malattie Neurodegenerative

Oggi parleremo di malattie neurodegenerative e nello specifico di quelle che in parte possiamo riuscire a controllare con i farmaci, quindi parleremo di Parkinson, Alzheimer e sclerosi multipla. C'è qualcosa che dobbiamo dire sulle vie dopaminergiche e sull'interazione che i farmaci antipsicotici possono avere su di esse? Ci è chiaro il ruolo degli antagonisti D2 nel contesto di motilità intestinale, nausea, vomito, ecc. e il loro utilizzo in contesti vari? In questa lezione queste informazioni ci serviranno perché andremo a trattare anche il Parkinson per cui faremo di nuovo un focus sulla trasmissione dopaminergica.

Morbo di Parkinson

La malattia di Parkinson è probabilmente la patologia neurodegenerativa più diffusa al mondo; fino a qualche anno fa era la seconda, ma adesso è in aumento, per cui è diventata la prima. Questo ci potrebbe suggerire 1qualcosa sulla sua eziologia, che, tuttavia, comunque ad oggi è ancora sconosciuta. Ci sono diverse ipotesi che ad oggi mettono insieme componenti ambientali e biologiche, però probabilmente l'eziologia è multifattoriale e ha a che fare comunque con l'ambiente, con le sostanze cui siamo esposti. La progressione della malattia è altamente variabile: ci sono delle forme a insorgenza molto precoce (che possono insorgere dalla mezza età o addirittura prima) e forme più tardive. (Da slide: "Insorgenza media: 57 anni; Ne è affetto l'1-2% della popolazione sopra i 60 anni"). Molte persone famose ne sono affette e si sono fatte portavoce raccogliendo anche consensi sulla ricerca nell'ambito di questa patologia, in particolare molti personaggi dello sport e dello spettacolo, ad es. M.J. Fox e M. Alì. Domanda collega: potrebbe esserci una connessione tra i traumi del pugilato e l'insorgenza di Parkinson? Prof: Potrebbe esserci, non si sa; sicuramente c'è un'ipotesi sull'aumento della vulnerabilità ai ROS e sul ruolo dell'infiammazione. La patologia è stata concettualizzata e formalmente descritta solo nel 1817, anche se era nota da ben più lungo tempo. È una patologia progressiva che ad oggi non è molto modificabile nel suo decorso e non è curabile; quindi, i farmaci di cui oggi parleremo sono farmaci che servono per la gestione dei sintomi, ma non fanno né rallentare né regredire la patologia.

Eziologia del Morbo di Parkinson

Potrebbe esserci qualcosa che ha a che fare con la componente vascolare o infettiva, piuttosto che infiammatoria; c'è un'ipotesi sulla suscettibilità all'infiammazione e allo stress ossidativo da parte dei neuroni dopaminergici, che sono quelli selettivamente colpiti in questa patologia; si pensa ad una disfunzione mitocondriale alla quale possono partecipare anche molti fattori ambientali. È chiaro che, nel contesto farmacologico, una sindrome simil parkinsoniana è un effetto indesiderato grave di alcuni farmaci come gli antipsicotici tradizionali di prima generazione (in virtu' del loro blocco specifico al livello dei recettori della trasmissione dopaminergica). Varie componenti ambientali possono essere coinvolte. Negli anni 80 è stata scoperta una neurotossina specifica per i neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta: si tratta di una sostanza chimica non presente in natura ma sintetizzata in laboratorio che si è rivelata indurre esattamente la patologia ed è l' MPTP; questo viene convertito dal metabolismo ossidativo via MAO-B, a livello della glia del sistema nervoso centrale in un suo metabolita reattivo, il MPP+, che ha la capacità di distruggere selettivamente i neuroni dopaminergici della substantia nigra in maniera da ridurre selettivamente questa neurotrasmissione. Questo ha fatto ipotizzare un possibile ruolo di componenti ambientali (ma non dell'MPTP perché di sintesi), che possono essere in grado (come MPTP) di avere un effetto tossico specifico nei confronti dei neuroni dopaminergici della substantia nigra. Lo stress ossidativo può avere anch'esso un ruolo specifico, e a tal proposito, l'attività enzimatica delle MAO (monoamino-ossidasi), che metabolizzano le monoamine (e tra queste la dopamina), è in grado di generare specie reattive dell'ossigeno (ROS); questo comporterebbe un aumento di suscettibilità dei neuroni dopaminergici allo stress ossidativo proprio in virtù del fatto che le MAO presenti nei loro mitocondri sarebbero in grado appunto di generare più specie reattive dell'ossigeno. Non si sa perché sia più colpita la substantia nigra e non per es. la VTA.

Segni e Sintomi del Morbo di Parkinson

Per quanto riguarda altri fattori, oltre allo stress ossidativo, sembrerebbe coinvolto anche il glutatione, i cui livelli sono bassi nella malattia di Parkinson. Il coenzima Q10 sembra invece avere un ruolo protettivo. La patologia mostra alcuni sintomi e segni specifici e caratteristici: bradicinesia (il rallentamento dell'inizio dell'esecuzione dei movimenti volontari); rigidità muscolare (soprattutto agli arti); tremore a riposo (che forse è il segno più caratteristico e specifico della patologia); instabilità posturale (con alterazioni dell'equilibrio); alterazioni dell'andatura. Questi fanno parte di un quadro nel quale sono presenti anche altri segni e sintomi, ad esempio: l'ipotensione ortostatica; alterazioni dell'affettività e in generale del tono dell'umore (che possono venir fuori anche da un 2quadro più ampio di ridotta trasmissione dopaminergica piuttosto che noradrenergica); la demenza (che dà un quadro che si colloca in effetti a metà tra Alzheimer e lo stesso Parkinson).

Patogenesi del Morbo di Parkinson

La base della patologia sta in una tossicità a carico dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substanzia nigra. Con la perdita progressiva di questi neuroni si perde la trasmissione dopaminergica diretta allo striato dorsale (caudato e putamen), e quindi abbiamo un deficit di quello che è un settore importantissimo per il controllo del movimento. La patologia insorge quando più del 70-80% dei neuroni dopaminergici viene perso. Questo è un po' quello che si è detto l'altra volta sull'occupazione dei recettori D2 da parte degli antipsicotici classici: per un'occupazione recettoriale maggiore del 70-80% può insorgere una sintomatologia simil parkinsoniana e quindi c'è un importante blocco della trasmissione. La riduzione di questi neuroni si vede dal fatto si perde la pigmentazione della substantia nigra, come segno fenotipico. Tra i nuclei della base che partecipano al movimento in particolare è coinvolto lo striato: caudato e putamen ricevono l'innervazione dopaminergica dalla substantia nigra, ma si tratta di un circuito più complesso al quale partecipano altri nuclei che sono modulatori del movimento. The substantia nigra in a normal individual appears as a black line on post-mortem examination due to the presence of large pigmented neurons that produce dopamine The substantia nigra becomes pale (loss of pigmented neurons) in PD with the loss of neurons Parentesi sulla patogenesi su cui la prof non si sofferma molto: Può essere sporadica, familiare, dovuta a mutazioni di alcune proteine ecc. Secondo la prof è inutile scendere nel dettaglio delle mutazioni dato che sicuramente avremo affrontato l'argomento in altri contesti. Non abbiamo comunque farmaci in grado di agire su una specifica mutazione. (Fine parentesi). Lo striato riceve una ridotta trasmissione dopaminergica. Lo striato ha una componente neuronale costituita dai neuroni spinosi medi (Medium Spiny Neurons) che esprimono recettori dopaminergici differenti (D1 e D2) e si possono considerare segregati in due popolazioni distinte. Qui questa trasmissione dopaminergica rilascia dopamina che agisce su entrambe le popolazioni neuronali. I neuroni spinosi medi sono neuroni GABAergici che ricevono la trasmissione dopaminergica che, a seconda dei recettori, può attivare o inibire questo tipo di neuroni. Questi neuroni GABAergici (spinosi medi) dello striato andranno ad attuare una modulazione - o attraverso la via diretta (direttamente al globo pallido interno) o attraverso la via indiretta (mediante globo pallido esterno e nucleo subtalamico) - sul talamo, che avrà, invece, un'attività eccitatoria (per via della popolazione neuronale che qui è, invece, glutammatergica) sulla corteccia motoria e quindi attività facilitatoria del movimento. Facilitatory Premotor/motor cortex (Glutamate) Striatum Inhibitory D -2/A2a (GABA, ENK) D -1 (GABA, SP. DYN) Thalamus (glu) External Globus Pallidus (GABA) Indirect Pathway Substantia Nigra (dopamine) Direct Pathway Sub- Thalamic nucleus (glu) Internal Globus Pallidus/Substantia Nigra reticulata (GABA) I neuroni della via diretta (medium spiny neurons D1+) non solo sono GABAergici, ma insieme al GABA esprimono anche alcuni neuropeptidi e tra questi la sostanza P e la dinorfina (quest'ultima è un oppioide endogeno). Invece i neuroni della via indiretta (D2-like) oltre ad avere anche recettori dell'adenosina, hanno 3l'espressione di un'altra componente oppiodergica che stavolta è l'enchefalina. È proprio grazie a questa differente espressione di peptidi che queste due popolazioni di neuroni si possono distinguere anche dal punto di vista immunoistochimico: infatti non è facile utilizzare come marker neuroali per gli anticorpi i recettori D1 e D2, ma viene molto più semplice identificare i peptidi, gli oppioidi endogeni che ovviamente saranno segregati pure loro in maniera particolare (quindi D1-like con la dinorfina, D2-like con l'enchefalina). Via diretta: Quando la trasmissione dopaminergica va a stimolare l'attività del recettore D1 si ha la possibilità di stimolare l'inibizione (quindi il tono GABA-ergico) nel contesto del globo pallido interno e della pars reticulata della substantia nigra. Quest'ultimo nucleo ha una componente GABAergica che quindi verrà inibita, pertanto la sua possibilità di inibire il talamo (che invece è eccitatorio) viene ridotta, quindi il talamo procede. Via indiretta: Invece, attraverso la via indiretta e quindi stimolando attraverso la dopamina l'attività dei recettori D2, si ha la possibilità di inibire l'attività del globo pallido esterno in modo da ridurre l'attività stimolatoria del nucleo subtalamico sulla componente del globo pallido interno che invece è inibitoria sul talamo e quindi anche qui il talamo continua a potenziare l'attività della corteccia. Una volta che viene meno la stimolazione dopaminergica di questa componente striatale (caudato, putamen), anche l'attività stimolatoria mediata dai neuroni D1-like viene meno e quindi non si ha l'inibizione del globo pallido interno e della substantia nigra reticolata, per cui il GABA è maggiormente espresso nella sua inibizione del talamo, inibendo quindi quella che è una componente eccitatoria sulla corteccia: il movimento non è facilitato. D'altra parte, se viene meno la stimolazione dopaminergica sui recettori D2 (presenti sui neuroni GABAergici e quindi inibitori, nella via indiretta) viene indebolita l'inibizione di questi neuroni GABAergici sul globo pallido esterno che quindi non può inibire il nucleo subtalamico (glutammatergico) che andrà a stimolare l'attività inibitoria del globo pallido interno sul talamo e quindi il talamo non potrà eccitare la corteccia: il movimento non è facilitato. Tutto ciò ci aiuta a capire come supplire alla mancanza della stimolazione dopaminergica in tutti i modi possibili. Perché da un lato se viene meno l'attività della dopamina che viene proiettata dalla substantia nigra e quindi in questo caso già abbiamo una riduzione superiore al 70%, la via diretta non potrà essere attivata e la via indiretta non potrà essere modulata dalla dopamina. In questo frangente, se la possibilità di usare una parte di neuroni dopaminergici che ancora sopravvivono è concreta (ad es. al momento della diagnosi in cui il numero di questi neuroni è sì ridotto, ma ancora ne è presente magari un 20%), possiamo cercare di modulare sia in termini pre- che in termini post-sinaptici questa trasmissione. In effetti la neurotrasmissione può vedere un potenziamento sulla base di diversi target che riconosciamo nella sinapsi dopaminergica.

Strategie Terapeutiche per il Morbo di Parkinson

Le possibili strategie sono:

• Inibizione del re-uptake: questa è una buona strategia che però non è molto utilizzata in termini pratici; c'è solo un farmaco che basa il suo meccanismo d'azione sull'inibizione del re-uptake di dopamina, però è un farmaco che blocca, insieme al trasportatore - attrverso un suo metabolita - anche la MAO-B cioè la MAO selettiva per la dopamina espressa nel contesto del SNC. Questo farmaco è la Selegilina, che, però, da sola non è in grado di modificare fortemente la neurotrasmissione e quindi non si usa in monoterapia, ma comunque può aiutare ad aumentare la persistenza della dopamina in maniera utile.
• Inibizione degli enzimi che degradano le monoamine: abbiamo quindi inibitori delle MAO-B che si trovano nel pre-sinaptico a livello mitocondriale e sono selettive per il metabolismo della dopamina; inoltre c'è anche la possibilità di inibire altri enzimi che non sono localizzati nella sinapsi ma anzi sono anche periferici e sono le Catecol-O-Metil-transferasi (COMT), quindi gli inibitori delle COMT servono per 4