Farmacologia Lezione 2: Assorbimento dei farmaci e vie di somministrazione

Farmacocinetica e Assorbimento dei Farmaci

Farmacologia Lezione 2

FARMACOCINETICA Studia il destino di un farmaco nell'organismo e l'effetto dell'organismo sul farmaco. L'andamento temporale delle concentrazioni di un F nel corpo è determinato dall'ADME. Le fasi dell'ADME le possiamo distinguere da un punto di vista concettuale, ma non temporale: una volta assorbito, il farmaco, sia nella sua forma libera che nella sua forma legata, viene contemporaneamente escreto o biotrasformato. Quindi alcune di queste fasi come l'assorbimento vengono necessariamente prima, mentre le altre avvengono in contemporanea. Il farmaco si distribuisce nei vari tessuti attraverso la rete vascolare e quando arriva nel sangue lo possiamo trovare sia legato che libero, ma la quota che funziona è la quota libera. Quando il farmaco viene metabolizzato, la quota libera si ridurrà e per l'equilibrio dinamico, la stessa quantità verrà scissa da quello che è il legame con le proteine plasmatiche, mantenendo costante, per un certo periodo di tempo, le concentrazioni plasmatiche che poi si ridurranno grazie al processo della metabolizzazione e dell'escrezione. Per poter svolgere un'efficace azione terapeutica un farmaco deve raggiungere la sede di azione:

• In forma attiva
• In concentrazione adeguata
• Per un tempo adeguato

L'assorbimento, la biodisponibilità, la distribuzione e l'eliminazione di un farmaco sono fattori determinanti per l'inizio, la durata e l'intensità della sua azione.

Assorbimento dei Farmaci

ASSORBIMENTO L'unica via di somministrazione che bypassa questa fase è quella per via endovenosa (mettiamo direttamente il farmaco nel torrente circolatorio). Infatti l'assorbimento è: il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. L'assorbimento permette al farmaco di entrare anche nel sistema linfatico oltre che nel sangue. Un requisito essenziale per l'assorbimento è la dissoluzione del farmaco, per esempio se è una compressa, si deve disgregare e poi dissolvere e il tempo in cui il farmaco va in soluzione è determinato:

• Dalle proprietà chimico - fisiche del farmaco
• Dalla sua formulazione
• Dalla via di somministrazione

Proprietà Chimiche e Variabili Fisiologiche nell'Assorbimento

Proprietà chimiche e variabili fisiologiche importanti che influenzano l'assorbimento del farmaco Ci sono quindi delle variabili che dipendono dalla fisiologia o dalla patologia del paziente.

Proprietà chimiche Natura chimica Peso molecolare Solubilità Coefficiente di ripartizione L'insulina non può essere somministrato per via orale perché se no avrebbe un'eliminazione presistemica importante, verrebbe quindi degradata e denaturata dagli acidi dello stomaco.

Variabili fisiologiche Motilità gastrica pH nel sito di assorbimento Area della superficie assorbente Flusso sanguino Eliminazione presistemica Ingestione a digiuno o meno L'assorbimento può variare a causa della condizione nutrizionale, perché il cibo può interferire con le caratteristiche chimiche del farmaco.

L'assorbimento prevede un passaggio attraverso le membrane e avviene con diversi meccanismi a seconda anche delle caratteristiche chimiche della sostanza: Se è idrosolubile, non ionizzabile e di piccolo diametro, riesce a passare per:

• Filtrazione, ovvero attraverso i pori della membrana o servendosi di acquaporine
• Diffusione semplice, ma si deve trovare nella sua forma indissociata, cioè non deve avere cariche elettriche ioniche, né positive né negative. In questo caso, il trasferimento dipende dal pKa della sostanza e dal gradiente del pH che si trova ai lati della membrana.Se la sostanza è idrosolubile, non ionizzabile e di grande diametro, riesce a passare per:
• Diffusione facilitata che si serve di trasportatori che possono agire in maniera diversa; alcuni consumando energia (trasporto attivo), altri invece senza dispendio energetico. È tipica del glucosio, che ha appunto dei trasportatori specifici.

• Fagocitosi e pinocitosi che dipendono dalle dimensioni e dalle caratteristiche del farmaco.

La diffusione dei farmaci attraverso le membrane dipende anche dal fatto che devono avere un idoneo coefficiente di ripartizione, ovvero la capacità del farmaco di sciogliersi, non soltanto in un ambiente acquoso, ma anche in ambiente lipidico.

Coefficiente di Ripartizione Lipidi-Acqua e pH

Coefficiente di ripartizione lipidi - acqua Il rapporto di concentrazione del farmaco in due fasi immiscibili: un liquido non polare o solvente organico (rappresentanti le membrane) e il plasma che ha un pH di 7,4. Il pH però cambia in tutto il nostro organismo: Esempio Il pH delle diverse regioni del tratto gastrointestinale

PILORO pH varia con riempimento dello stomaco STOMACO PH 1-3.5 DUODENO pH 5-6 COLON DIGIUNO pH 7-8 pH 7-8 ILEO pH 7-8

ASSORBIMENTO GI L'assorbimento avviene principalmente nell'ileo, a causa dell'enorme superficie assorbente dei villi e dei microvilli, di gran lunga più efficiente rispetto alla superficie gastrica notevolmente più piccola.

pH gastrico varia da 1.2- 1.8 a digiuno e arriva da 3 a 5 in presenza di cibo Acidi deboli come salicilati e barbiturici sono prevalentemente non ionizzati a pH acido per cui vengono meglio assorbiti nello stomaco

C'è una differenza della forma ionica e del pH che condiziona il passaggio attraverso le membrane. Questo è strettamente correlato al pKa che è: La concentrazione effettiva della forma permeabile del farmaco nel suo sito di assorbimento è determinata dalle concentrazioni relative delle forme cariche e non cariche

• Il rapporto fra le due forme dipende dal pH nel sito di assorbimento e dalla forza dell'acido o della base debole rappresentata dal pKa
• Il pKa è la misura della forza di interazione di un composto con un protone. Più basso è il pKa di un farmaco, più forte è l'acido. Viceversa, più alto è il pKa più forte è la base. Per semplificare, il pKa (il valore di pH in cui il 50% della molecola farmaco è presente nella sua forma ionizzata e indica il pH sopra e sotto il quale il fenomeno dell'intrappolamento ionico può influenzare le capacità del farmaco di attraversare le membrane biologiche

L'equazione di Henderson - Hasselbach studia la costante di dissociazione per una base debole o acido debole:

pKa=pH+log [ BH+] [B]

pKa=pH+log [AH] [A-]Un pH acido riduce il grado di dissociazione dei composti acidi, mentre un pH alcalino lo aumenta

Viceversa Un PH alcalino riduce il grado di dissociazione dei composti basici, mentre un pH acido lo aumenta

La conoscenza del pKa di un farmaco è importante in quanto la variazione del pH del mezzo può modificare la cinetica del farmaco

Negli avvelenamenti da barbiturico (debolmente acidi) la somministrazione di sostanze alcaline fa prevalere la forma ionizzata del barbiturico e viene facilmente eliminata con le urine

Grazie a ciò viene limitata la tossicità dei farmaci.

Stomach (pH 1) Plasma (pH 7.4) ASA-COOH Step 1 Membrane ASA-COO" + H+ ASA-COOH ASA-COOH Step 2 ASA-COO ASA-COOH ASA-COOH Step 3 -ASA-COO" + H+ ASA-COO" ASA-COOH ASA-COOH Step 4 ASA-COO" + H+ ASA-COO"

Nell'ambiente acido dello stomaco l'acido acetilsalicilico si trova nella sua forma indissociata (step 2), e ciò permette l'assorbimento. Quando arriva nel plasma, a un pH di 7,4 prevarrà la forma dissociata e non potrà più ritornare nello stomaco, ma rimarrà intrappolato nel plasma, dove viene poi condotto in circolo.

I farmaci possono essere acidi o basi deboli e pertanto possono trovarsi nei fluidi biologici nella forma ionizzata o non ionizzata.

Eliminazione dei Farmaci

ELIMINAZIONE Una volta che il farmaco si trova nel nostro organismo, non ci può rimanere per sempre, perché è una sostanza che definiamo xenobiotica, ovvero una sostanza estranea al nostro organismo. Per cui deve essere eliminato a seconda delle sue caratteristiche chimiche o attraverso il rene o attraverso la bile. L'eliminazione renale è molto importante, perché anche le sostanze più lipofile possono essere metabolizzate e trasformate in metaboliti più idrofili, e allontanate in parte mediante il filtrato glomerulare. Molti farmaci in forma liposolubile vengono poi riassorbiti a livello renale per diffusione passiva. Per aumentare l'escrezione bisogna cambiare il pH urinario per favorire il cambiamento della forma di un farmaco:

• Acidi deboli: sono escreti più velocemente ad un pH alcalino (favorita la forma anionica)
• Basi deboli: sono escreti più velocemente ad un pH acidico (favorita la forma cationica)

Tamponare il pH dei liquidi biologici è estremamente importante. Ad esempio variazioni del pH ematico di solo 0.1 unità di pH (rispetto al suo optimum che è di 7.36) portano a stati patologici (acidosi o alcalosi). Variazioni di 0.6-0.8 unità sono fatali.

Variazioni del pH Plasmatico e Urinario

L'aumento del pH plasmatico (es. somministrando bicarbonato) alcalinizza le urine e causa l'estrazione di farmaci debolmente acidi dal SNC al plasma, Inversamente la riduzione del pH del plasma (es. con acetazolamide, inibitore dell'anidrasi carbonica) determinerà un aumento della concentrazione di farmaci acidi nel SNC, aumentandone la neurotossicità.

Nell'intossicazione da aspirina, che crea acidità nei tessuti ed innalzamento del pH del sangue dovuto all'iperventilazione (che rende il sangue più basico), si possono alcalinizzare le urine o con il bicarbonato o acidificarle con acetazolamide per promuovere l'escrezione dei salicilati. Tuttavia è preferito il bicarbonato in quanto riduce anche l'accumulo dei salicilati nel SNC

I fluidi corporei hanno una differenza di pH rispetto a quello ematico che può favorire l'intrappolamento o l'allontanamento del farmaco: Es. il trimetroprim viene assorbito bene a livello della prostata e passa nelle secrezioni prostatiche, che hanno un pH diverso da quello del plasma; viene ionizzato e rimane intrappolato a livello della prostata, per questo motivo è molto efficace nelle infezioni appunto della prostata.

Trasporto Mediato dei Farmaci

TRASPORTO MEDIATO Il trasporto mediato è un trasporto che si serve di trasportatori specializzati per gli zuccheri, per gli aa, per gli ioni metallici e per i neurotrasmettitori; questi carrier possono funzionare in maniera passiva o attiva (con dispendio energetico). Il trasporto dei farmaci mediante i carrier è importante in determinati distretti come il tubulo renale, il tratto biliare, la BEE e il tratto GI. Un ruolo chiave in questi trasportatori ce l'hanno le glicoproteine P, che sono responsabili della multi drag resistance (MDR): alcuni tumori overesprimono questa glicoproteina che generalmente viene espressa normalmente nelle cellule per esempio dei tubuli renali, canalicoli biliari, microvasi cerebrali o nel tratto GI, perché servono fisiologicamente ad estrudere, proteggendo questi tessuti dall'accumulo di sostanze tossiche, quindi è importante nell'assorbimento, nella distribuzione ed eliminazione dei farmaci; e soprattutto l'overespressione di queste glicoproteine sono importanti sia nella resistenza ai chemioterapici antibatterici, sia nella resistenza delle cellule tumorali all'azione di molti farmaci che vengono utilizzati nella chemioterapia antitumorale.

Vie di Somministrazione dei Farmaci

VIE DI SOMMINISTRAZIONE Si dividono in due tipi:

• Enterali
• Parenterali

Le vie enterali, dette anche naturali, sono diverse:

• Via orale
• Via rettale
• Via perlinguale (o sottolinguale)

Le vie parenterali invece sono quelle artificiali (per poterle attuare dobbiamo utilizzare un mezzo come una flebo, una siringa, una sonda ecc ... ) e si distinguono in:

• Sottocutanea
• Intramuscolare
• Endovenosa
• Intrarteriosa
• Intramidollare
• Intraperitoneale
• Intratecale (si entra all'interno della teca, dove c'è il liquido cefalorachidiano)
• Intrarticolare (Es. somministro un F antidolorifico direttamente nell'articolazione del ginocchio)
• Intracardiaca (via di emergenza)