Farmaci anti-Parkinson: sintomi, epidemiologia e patogenesi

Capitolo 17

Farmaci anti-Parkinson

La malattia di Parkinson

La malattia fu descritta da James Parkinson, medico londinese, nel 1817 Colpisce lo 0,3% della popolazione (soprattutto anziani con oltre 65 anni) I sintomi principali sono

• Tremore a riposo
• Rigidità muscolare
• Lentezza dei movimenti

È una patologia degenerativa del sistema extrapiramidale dopaminergico delle vie nigro-striatali La distruzione dei neuroni dopaminergici porta ad una carenza di dopamina nei terminali nervosi dello striato nel cervello Si hanno anche alterazioni istologiche del locus ceruleus (zona noradrenergica) e formazione di inclusioni neuronali (corpi di Lewy)Vie della trasmissione dopaminergica

Parkinson's disease Healthy Caudate Putamen Nigrostriatal Pathway . Substantia Nigra Il cervello della persona affetta da PD è caratterizzato da una perdita selettiva di neuroni dopaminergici della substantia nigra. Questo causa una carenza di dopamina dovuta alla degenerazione delle vie nigro- striataliIl controllo del movimento viene finemente integrato a livello extrapiramidale corpo striato talamo corteccia motoria GABA ACh degenera nella malattia di Parkinson DA GABA l'impulso viaggia attraverso il midollo sostanza nera

La base biochimica del Parkinson o delle patologie parkinson-simili risiede in una degenerazione e conseguente lenta perdita di cellule pigmentate nella "substantia nigra". In queste cellule neuronali avviene la biosintesi della dopamina (DA), quindi il Parkinson è caratterizzato da una carenza di DA a livello centrale. L'input dopaminergico al corpo striato è carente, mentre quello colinergico rimane invariato: il disequilibrio che ne deriva spiega l'evidente aumento degli effetti colinergici.Neurochimica della malattia di Parkinson

• Perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra che proiettano al corpo striato; i sintomi non compaiono sinchè i livelli di dopamina nel corpo striato non si riducono del 70-80%.

. Disequilibrio tra i livelli dei neurotrasmettitori acetilcolina e dopamina a livello dei gangli della base. E' indicato anche come SDDS (Striatal Dopamine Deficiency Syndrome) Normal amount of dopamine Normal amount of acetylcholine Decreased amount of dopaH ine Normal amount of acetylcholine L'uso di farmaci che promuovono la lenta deplezione di dopamina dalle vescicole intraneurali (reserpina) o di farmaci che rendono meno accessibile o bloccano il recettore dopaminergico (neurolettici fenotiazinici, butirrofenonici, tioxantenici e dibenzodiazepinici) possono dare origine a sintomi parkinsonsimili.Arvid Carlsson (Uppsala, 25 gennaio 1923 - Göteborg, 29 giugno 2018) Studi sulla dopamina e degli effetti di questa sul Parkinson. Premio Nobel per la medicina nel 2000 insieme a Eric Kandel e Paul Greengard

EZIOPATOGENESI DEL MORBO DI PARKINSON

La causa primaria della selettiva degenerazione dei neuroni dopaminergici nella forma idiopatica non é nota IPOTESI MULTIFATTORIALE Fattori genetici Fattori ambientali Metabolismo energetico Stress ossidativo Invecchiamentoenvironmental toxins neuronal metabolism aging free radical formation, oxidative stress, excitotoxicity selective vulnerability of neuronal populations Į DNA damage lipid peroxidation protein damage cell deathDiverse ipotesi: Eziologia della malattia

• Cause genetiche
  • identificati alcuni ceppi familiari ad alto rischio
  • alterazioni della proteina alfa-sinucleina (corpi di Lewy)
• Cause ambientali
  • alti livelli di metalli pesanti (minatori delle miniere di Mn)
  • pesticidi (agricoltori)
  • stress ossidativo (alterazione della dopamina con formazione di specie citotossiche)
• Invecchiamento
  • perdita naturale di neuroni
  • danno DNA mitocondriale
  • riduzione produzione antiossidanti
  • maggiore vulnerabilità allo stress ossidativo

FATTORI GENETICI

Nel 15% dei pazienti esiste storia familiare: ricerca dei geni coinvolti Mutazioni a carattere dominante sul cromosoma 4 a sinucleina FINDING A GENE FOR PARKINSON'S DISEASE Chromosome 4 His C His Gly Gly Vat G Val Family with PD Als The Genetic Alep A set of markera The The Physical Map Cloned pieces of DNA a-Synuclein a sinucleina: componente dei corpi di Lewy nei neuroni degeneranti L'aggregazione patologica della proteina potrebbe essere responsabile di alterato trasporto neuronale e neurodegenerazione HYPOTHESIS Healthy nerve terminal u-Syn breakdown Synapse Parkinson's Disease nerve terminal u-Syn - clumping SynapsoFATTORI GENETICI

Mutazione a carattere recessivo sul cromosoma 6 nel 25 % dei pazienti con Parkinson giovanile Gene della Parkina: proteina coinvolta nella distruzione di proteine difettose Proteine degradate si legano alla ubiquitina, sono trasportate nei proteosomi e distrutte. Questo processo richiede tre fasi mediate da enzimi. Nei neuroni dopaminergici la terza fase è mediata dalla Parkina. N.B. Non è nota la proteina target della Parkina Mutazione rallenta tale degradazione e le proteine alterate si accumulano nelle cellule, con azioni tossiche e liberazione di radicali liberi Altra mutazione identificata nel gene della ubiquitina-idrolasi (Ubiquitin-carboxy-terminal-hydrolase-L1; UCHL1)

MORBO DI PARKINSON - Aspetti Morfologici

Sezioni di substantia nigra Individuo normale Individuo con Parkinson Neuroni dopaminergici corpi di Lewy formati da a-sinucleina

Parkinsonismo da MPTP

L'N-metil-4-fenil-tetraidro-piridina (MPTP) genera una patologia con sintomi del tutto simili al Parkinson. La MPTP si forma come sottoprodotto nella sintesi di analoghi della meperidina (analgesico oppioide) usati come sostanze stupefacenti Elevati livelli di MPTP sono stati trovati nel sangue di tossicodipendenti che facevano uso di MPPP come sostanza stupefacente O N N 1 meperidina H+/H2O N MPPP (eroina sintetica) 1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine MPTP

TERAPIA FARMACOLOGICA

Stimolare la trasmissione dopaminergica Ristabilire equilibrio tra dopamina e acetilcolina Dopamine trtedpcette Entacapone 3-OMD Synaptic vesicle HCOMT Presynaptic terminal from the substantia nigra Postsynaptic terminal in the striatum TH DDC Tyrosine Tyrosine L-DOPA Dopamine MADA DOC Increase availability of dopakine Reduce acetylcholine activity Dopamine Moclobemide Benzerazide carbidopa Astrocyte (MADA CMAOB Ladostigil. M30 COMT Blood-brain barrier Glial cell S Selegiline, Rasaguine, Lazabemide, Safınamide MADAD MAOB COMT Slow the loss of dopamine

Terapia farmacologica del morbo di Parkinson

La terapia è sintomatica e ha lo scopo di innalzare i livelli di dopamina o diminuire quelli dell'acetilcolina mediante meccanismi vari:

• Aumento della sintesi di dopamina nel cervello somministrazione di precursori della dopamina
• Stimolazione del rilascio di dopamina dalle vescicole presinaptiche
• Stimolazione dei recettori della dopamina tramite agonisti
• Diminuzione del reuptake di dopamina
• Diminuzione del catabolismo della dopamina
• Diminuzione dell'attività colinergica

DOPAMINA

NH2 tirosina idrossilasi HO NH2 CO2H CO2H HO HO L- aromatico amminoacido decarbossilasi Dopa- decarbossilasi HO NH2 MAO-B HO. COOH HO dopamina (DA) 3,4-diidrossifeniletilammina acido diidrossifenilacetico DOPAC METABOLISMO B I O S I N T E S I HO L-tirosina L-dopa o levodopa levodiidrossifenilalanina

Farmaci per il morbo di Parkinson

L-Dopa

La somministrazione di L-Dopa è da più di 40 anni la terapia di elezione La L-Dopa allevia i sintomi (rigidità muscolare, tremore) HO OH NH2 HO Non si può somministrare dopamina poiché ha un pKa troppo alto (10,6) e non passa la BEE (il 99,9% della molecola a pH 7,4 è in forma ionizzata) La L-Dopa ha pKa più basso (8,72) e a pH 7,4 solo il 95% è in forma ionizzata; il 5% non ionizzato passa la BEE e viene decarbossilata a dopamina

L-DOPA

Farmaco che ha rivoluzionato il trattamento del morbo di Parkinson Migliora la qualità della vita (riducendo i sintomi) Prolunga la vita media del malato Sinemet DopaHine DopaHine- receiving nerve cell Dopamine- producing nerve cell Meccanismo d'azione L-dopa supera la barriera ematoencefalica grazie al trasportatore degli AA aromatici A livello del neurone dopaminergico viene trasformata in dopamina, mediante decarbossilasi degli AA aromatici Aumento dei livelli di dopamina: Riduzione sintomi (rigidità tremori etc) ·Durata d'azione superiore alla emivita della L-dopa (T1/2 1-3 ore) perché viene trasformata in dopamina e conservata nelle vescicole sinaptiche .Aumento dei livelli di dopamina contrasta gli effetti dovuti alla neurodegenerazione

La L-Dopa che non arriva al SNC viene decarbossilata dalla dopa-decarbossilasi periferica (fegato, cuore, polmoni) -> grande quantità di dopamina periferica con conseguente attivazione di recettori a- (vasocostrizione) e ß-adrenergici (aumento della frequenza cardiaca) La monoterapia con L-Dopa causa anche irritazione gastrica e attivazione del centro del vomito Dopo 5 anni di terapia si hanno alterazioni del tono muscolare nel 50% dei pazienti; si sale al 70% dei pazienti dopo 15 anni Per stimolazione dei recettori De D2 del mesolimbico si possono avere allucinazioni e disturbi psichiatrici La L-Dopa interagisce con la Vitamina B6 (piridossina, coenzima della dopa- decarbossilasi) che aumenta la decarbossilazione in periferia facendo diminuire la quantità di L-Dopa disponibile al passaggio della BEE

FARMACOCINETICA

Rapidamente assorbita a livello intestinale (sistema di trasporto AA aromatici): assorbimento variabile in funzione di AA nella dieta, pH, tempo di svuotamento etc. Rapidamente decarbossilata da enzimi (decarbossilasi) della mucosa intestinale o di altri tessuti · 1% raggiunge il sistema nervoso centrale. Scarso effetto terapeutico se non a dosi tossiche. · Produzione di dopamina a livello periferico che produce numerosi effetti collaterali G.I., nausea Ipotensione ortostatica Aritmie cardiache Questi inconvenienti sono ridotti con la co-somministrazione di L-dopa e di un inibitore della dopa-decarbossilasi periferica quali carbidopa o benserazide Sinemet 25 mg L-dopa/100 carbidopa

CARBIDOPA (Sinemet™, levo/carbi 10:1)

• Si somministra insieme alla L-Dopa in quanto è un inibitore periferico della Dopa- decarbossilasi
• Infatti la carbidopa non passa la BEE
  • pKa1 = 2,3
  • pKa2 = 5,6
  • logP = - 1,9 HO COOH 1 H3C N-NH2 H HO Carbidopa
• Quindi il suo effetto è solo periferico -> viene rallentata la trasformazione di L- Dopa in Dopamina a livello periferico (più L-Dopa è disponibile per passare la BEE)
• Si somministrano dosi minori di L-dopa e si hanno anche minori effetti adrenergici periferici