Neurodesarrollo y Plasticidad: Origen y Eliminación de Neuronas

El origen de las neuronas

La primera etapa para establecer las conexiones del sistema nervioso consiste en generar las neuronas. Para ver esto, nos situaremos en la corteza estriada (en el telencéfalo). En el adulto hay seis capas corticales y las neuronas de cada una de estas tienen un aspecto y unas conexiones característicos que permiten diferenciar la corteza estriada de las otras áreas.

La estructura neuronal se desarrolla en tres etapas principales: proliferación celular, migración y diferenciación celulares.

Proliferación celular

El cerebro se desarrolla a partir de las paredes de las cinco vesículas llenas de líquido. Estos espacios llenos de líquido permanecen en el adulto y constituyen el sistema ventricular. En los inicios del desarrollo, las paredes de las vesículas consisten en sólo dos capas: la zona ventricular y la zona marginal. La zona ventricular (abajo, pegada al ventrículo) reviste el interior de cada vesícula y la zona marginal (arriba, pegada a las meninges) mira hacia la piamadre que la recubre.

Dentro de estas dos capas de la vesícula telencefálica se forman las neuronas y astrocitos de la corteza visual.

Prosencéfalo Mesencéfalo Romb Rostral Caudal (a) Telencéfalo Mesencéfalo Corteza cerebral Ganglios Tálamo basales Tectum (del mesencéfalo) Cerebelo Bulbo Médula espinal Hipotálamo Tegmentum (del mesencéfalo) (d) Diencéfalo (b)

Proceso de proliferación celular

El proceso de proliferación celular es el siguiente (se describen 5 posiciones):

1. Primera posición: Una célula en la zona ventricular extiende una prolongación (fibrilla) que sube hacia la piamadre.
2. Segunda posición: El núcleo de la célula migra hacia arriba desde la superficie ventricular hacia la superficie de la piamadre; se replica el ADN de la célula.
3. Tercera posición: El núcleo, que contiene dos copias completas de las instrucciones genéticas, se reclina hacia la superficie ventricular.
4. Cuarta posición: La célula retrae su prolongación en la superficie de la piamadre.
5. Quinta posición: La célula de divide en dos (mitosis). El destino de las células hijas depende del plano de escisión durante la división.

Superficie de la piamadre Zona marginal 2 1 3 Zona ventricular 4 (a) Superficie ventricular 2

Esas células en división (los progenitores neuronales que dan lugar a todas las neuronas y astrocitos de la corteza cerebral) se denominan células gliales radiales (astrocitos radiales). Dan lugar a la mayoría de las neuronas del sistema nervioso central.

Para dar lugar a los billones de neuronas del cerebro adulto (células gliales), las células madre pluripotenciales se dividen para multiplicar la población de progenitores neuronales a través de dos procesos:

1 Metencéfalo Mielencéfalo Puente-

• División celular simétrica: Es la primera que aparece y primordial en las primeras fases de desarrollo. El resultado de esta división son dos células idénticas, y después de esta, ambas células permanecen en la zona ventricular para dividirse de nuevo.
• División celular asimétrica: Es la principal en las fases posteriores del desarrollo. En este caso, una de las células en división migra a una de las capas cerebrales y donde no volverá a dividirse (precursor neuronal/ "barbie", podrá ser lo que quiera). La otra permanece en la zona ventricular donde sí pasará por nuevas divisiones.

Las células gliales radiales repiten este patrón hasta que todas las neuronas de la glía de la corteza se han regenerado.

Determinación del destino de las células

Ahora, ¿cómo se determina el destino de las células?

Células gliales radiales 5 > (b) División celular simétrica Precursor neuronal Células gliales radiales (c) División celular asimétrica

En primer lugar, hay que tener en cuenta que el factor que diferencia unas células de otras reside en los genes específicos que generan el ARNm y, al final, la proteína. Por lo tanto, el destino de una célula está regulado por las diferencias en la expresión génica durante el desarrollo. La expresión génica está regulada por unas proteínas celulares llamadas factores de transcripción. Si estos factores, o las moléculas premotoras que los regulan, están distribuidos de forma desigual dentro de una célula, entonces el plano de escisión durante la división celular asimétrica determina qué factores pasan a las células hijas que pueden determinar su destino.

Las neuronas se clasifican en función de la capa en la que se encuentran, la forma de sus dendritas, tipo de conexiones axonales, y el neurotransmisor utilizado. Posiblemente, esta diversidad provendría de los distintos tipos de células precursoras que hay en la zona ventricular.

El destino final de la célula hija que migra lo determina una combinación de factores:

• Edad de la célula precursora
• Posición de la célula precursora dentro de la zona ventricular
• Entorno de la célula precursora durante la división

Clasificación de células corticales maduras

Clasificación células corticales maduras ASTROCITOS NEURONAS Capa en la que se encuentran Forma de sus dendritas y conexiones axonales Neurotransmisor Utilizado I-VI Dopamina, Serotonina, Noradrenalina ... Axodendríticas, Axosomáticas, Axoaxónicas

A continuación, veremos el esquema de los orígenes de estas células corticales, así como la posición de la célula precursora dentro de la zona ventricular:

2Las primeras células que se alejan (ascenso radial, aunque un tercio de las células que se desarrollan hacen un ascenso horizontal) de la zona ventricular dorsal tienen por destino una capa que llamada subplaca, que desaparece a la larga cuando prosigue el desarrollo. Las siguientes células que se dividen se convierten en neuronas de la capa VI (soma más grande), seguidas por las neuronas de las capas V, IV, III y II (a la I no llega porque no hay cuerpos celulares ahí). La región subventricular genera específicamente las células que van a la capa II y III, que, en el cerebro adulto, son la fuente de conexiones corticocorticales que conectan la citoarquitectura de distintas áreas (esto quiere decir que tenemos una zona específica para dos capas, lo cual explica por qué tenemos una capa más compleja).

Dorsal 1 Futura neocorteza Zona proliferativa Origen de neuronas piramidales y astrocitos corticales Origen de las interneuronas GABAérgicas Origen de los oligodendrocitos Futuros ganglios basales Ventral

Las neuronas piramidales corticales y los astrocitos derivan de la zona ventricular dorsal del telencéfalo, mientras que las interneuronas inhibidoras y los oligodendrocitos derivan del telencéfalo ventral.

Origen de las células corticales

De donde derivan las células corticales:

ZONA VENTRICULAR DORSAL TELENCEFALO VENTRAL ZONA SUBVENTRICULAR Interneuronas inhibidoras Oligodendrocitos Neuronas piramidales corticales Astrocitos Capas corticales superiores II y III(en humanos son una zona de conexiones cortico- corticales que conectan la citoarquitectura de distintas áreas)

Migración celular

Es el proceso por el cual una célula se desplaza, a través de los tejidos, o en la superficie de una placa de cultivo, en el cual intervienen expansiones citoplasmáticas, llamadas lamelipodios y filopodios.

Muchas células hijas migran deslizándose a lo largo de las fibrillas emitidas por células gliales radiales que salvan la Zona marginal Placa cortical - distancia entre la zona ventricular y la piamadre. Las neuronas inmaduras, llamadas celulas precursoras neuronales, siguen la ruta radial desde la zona ventricular hacia la superficie del cerebro. Cuando se ha acabado de Zona intermedia ensamblar la corteza, los astrocitos radiales retiran sus axones radiales. Sin embargo, no todas las células que migran siguen la ruta indicada por los astrocitos radiales. Aproximadamente un tercio de las células precursoras Zona subventricular neuronales siguen un camino horizontal para llegar a Zona - Astrocito radial ventricular corteza. El precursor neuronal se convierte en neurona al llegar a la placa. Si lo elimino de la migración de un cerebro en desarrollo seguirá su curso para ser neurona, porque el tipo de célula que va a ser no depende del entorno, sino del ADN.

Prolongación delantera de la neurona Neurona en migración Prolongación rezagada de la neurona Prolongación del astrocito radial

3Las células precursoras neuronales destinadas a formar parte de la subplaca se encuentran entre las primeras en abandonar la zona ventricular. A continuación, se desplazan estas células que formarán parte de la corteza adulta. Cruzan la subplaca y forman otra capa de células llamada placa cortical (lo que estoy construyendo va hacia arriba). Las primeras células que llegan a la placa cortical se Zona marginal Zona Placa convertirán en las neuronas de la capa VI. Después viene el turno de marginal cortical Placa Capa VI cortical AAA AA las células de la capa V, seguidas de las células de la capa IV, y así Subplaca Subplaca sucesivamente. Cada nueva oleada de células precursoras neuronales migra inmediatamente detrás de los que se encuentren en la placa Zona Zona intermedia intermedia cortical. De este modo, se dice que la corteza se ha ensamblado de dentro a fuera. Este proceso ordenado puede ser interrumpido por Zona ... Zona ventricular ventricular numerosas mutaciones génicas.

Desarrollo Zona marginal 44 Placa cortical Capa V AA Capa V Capa VI Capa VI Subplaca Sustancia Zona intermedia blanca Zona ... ventricular

Diferenciación celular

Es el proceso por el cual una célula adquiere la apariencia y las características de una neurona. La diferenciación es la consecuencia de una pauta espaciotemporal específica de la expresión génica. Tal y como hemos visto, la diferenciación de la célula precursora neuronal comienza en cuanto se dividen las células precursoras y sus constituyentes se distribuyen asimétricamente.

Se produce otra diferenciación neuronal cuando la célula precursora neuronal llega a la placa cortical. Así las neuronas de las capas V y VI se han diferenciado en células piramidales reconocibles incluso antes de que las células de la capa II hayan migrado a la placa cortical.

Primero se produce la diferenciación neuronal y luego la de los astrocitos, que alcanza su máximo en torno al momento del nacimiento. Los oligodendrocitos son las últimas células en diferenciarse.

Diferenciación de la célula precursora neuronal

¿Cómo se produce la diferenciación de la célula precursora neuronal en una neurona?

Comienza con la emisión de las neuritas desde el cuerpo de la célula. Al principio, todas las neuritas parecen iguales, pero pronto una se hace reconocible como axon y las otras como dendritas. Se diferenciará, aunque se retire la célula precursora neuronal del cerebro y se coloque en un cultivo de tejidos. Esto significa que la diferenciación está programada desde antes de que la célula precursora neuronal llegue a su emplazamiento definitivo. Sin embargo, la distribución espacial característica de las dendritas y los axones corticales tambien depende de las señales intracelulares. Las neuronas piramidales se caracterizan por una dendrita apical grande que se extiende radialmente, hacia la piamadre, y un axón que se proyecta en sentido opuesto.

Semaforina 3A alta Atracción por la semaforina 3A de la dendrita apical Neurona diferenciada Neuroblasto Repulsión del axón eferente debido a la semaforina 3A Y Semaforina 3A baja

Las investigaciones han demostrado que las células de la zona marginal secretan una proteína llamada semaforina 3A. Esta proteína actúa primero repeliendo los axones de las células piramidales en crecimiento, lo que los obliga a alejarse de la superficie de la piamadre, y después atrayendo las dendritas apicales en crecimiento, lo que los obliga a dirigirse hacia la superficie del cerebro.

El tipo de célula que será depende de la transcripción de su ARNm, pero el dónde se coloca depende de señales intercelulares (semaforina 3A). Los axones (orientados hacia abajo) forman la sustancia blanca, mientras que las dendritas (orientadas hacia arriba) forman la sustancia gris.

Capa I -Capa Il Capa III Capa IV 4