Metabolismo del Glucógeno: Glicogenesi e Glicogenolisi

Grupo 18 Bioquímica Médica

TEMA 9: METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Índice del metabolismo del glucógeno

1. Introducción
1. Visión general del metabolismo de carbohidratos
2. Estructura del glucógeno
1. Organización de la molécula de glucógeno
3. Función fisiológicas
1. Destino fisiológico de la glucosa almacenada
2. Glucogénesis
1. Formación de la UDP-Glucosa
2. Enzimas implicados en la síntesis de glucógeno
1. Glucogenina
2. Glucógeno sintasa
3. Enzima ramificante
3. Glucogenólisis: degradación del glucógeno
1. Enzimas implicados en la glucogenólisis
1. Glucógeno fosforilasa
2. Enzima desramificante
3. Fosfoglucomutasa
2. Empleos de la glucosa-6P en función del órgano

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Introducción al metabolismo del glucógeno

Solo cuando las necesidades energéticas están satisfechas, es cuando el exceso de glucosa se desvía hacia la síntesis de glucógeno.

El metabolismo del glucógeno se va a producir tanto en el hígado como músculo, únicos tejidos capaces de almacenar dicho compuesto. Para ello hay que tener en cuenta que el metabolismo energético se mueve entre 2 situaciones o estados fisiológicos distintos: el estado de ayuno y el estado alimentado. Además, existen dos situaciones diferentes a tener en cuenta: anaerobiosis y aerobiosis.

La mayor parte de los tejidos son capaces de, a través de la glucolisis, obtener 2 intermediarios: piruvato y/o lactato.

Si hay presencia de oxígeno (aerobiosis) y hay mitocondrias en la célula, el piruvato entrará en la mitocondria y a partir de ahí se llegará a la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa (visto en clases anteriores).

En el caso de que la célula no cuente con oxígeno (anaerobiosis) o mitocondrias (como les pasa a los eritrocitos), el piruvato se convertirá en lactato para regenerar el NADH oxidado convirtiendolo en NAD+ y permitiendo así seguir con el proceso.

En ambos estados, la ruta de las pentosas fosfato se acopla a la glucolisis y gluconeogénesis. Visto esto, nos faltaría saber cómo el piruvato que entra en la mitocondria es capaz de alimentar la cadena respiratoria. Esto es a traves de la acción de la piruvato deshidrogenasa y del Ciclo de Krebs.

1.1 Visión general del metabolismo de carbohidratos

El exceso de glucosa que se da en el estado alimentado se va a polimerizar para su almacenamiento. Por ello, una de las opciones va a ser la síntesis de glucógeno (glucogenogénesis).

Por el contrario, en estado de ayuno ocurrirá una ruptura del glucógeno (glucogenólisis), seguida de una glucólisis, para obtener energía a través de la degradación de la glucosa. Por tanto, dependiendo del estado en el que nos encontremos, en nuestras células tendrán lugar unas reacciones u otras.

En el estado alimentado la glucosa se almacena en forma de glucógeno (sobre todo en músculo e hígado). Pero en el estado de ayuno, lo que ocurra con la glucosa va a depender de en qué tejido nos encontremos:

• Músculo: las reservas de glucógeno son destinadas a USO PROPIO. Durante el ayuno se degradará el glucógeno para obtener glucosa y ésta realizará la glucólisis para obtener energía.

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• Hígado: el glucógeno almacenado no se consume en el propio hígado, sino que va a servir para mantener los niveles glucémicos, es decir se LIBERA al torrente sanguíneo y se REPARTE a los diferentes tejidos.

Recordamos que:

Glucemia = glucosa sérica = [glucosa en sangre]

Nota: En ambos estados, la ruta de las pentosas fosfato se acopla a la glucólisis y gluconeogénesis. Visto esto, nos faltaría saber cómo el piruvato que entra en la mitocondria es capaz de alimentar la cadena respiratoria. Esto es a través de la acción de la piruvato deshidrogenasa y del Ciclo de Krebs (lo veremos en la siguiente clase).

Alimentado Tejidos celulares (Músculo, hígado)

Ayuno

G

Glucó- geno

Glucó- geno

G

G

Pento -sas P

Pento -sas P

G

G

S

S

Piruvato/lactato Piruvato DH

Piruvato/lactato Piruvato DH

CAC

CAC

Curso 20/21

1.2 Estructura del glucógeno

Es un polímero esférico e hidratado (contiene agua, que equilibra los grupos hidroxilos de las glucosas) formado por residuos de glucosas unidas por dos tipos de enlaces:

• Enlace o-glucosídico a (1->4): EI OH- del C1 de una glucosa (la más alejada del centro) en conformación alfa se une con el OH- del C4 de la glucosa más cercana al centro. De esta forma, generamos una cadena lineal de glucosas.

a (1->4)

CH 2OH

CH2OH

O

O

H

H

H

H

OH

CH

H

OH

H

OH

H

I- OH

H

-0-

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• Enlace o-glucosídico a (1->6): Se une el OH- del C1 de una glucosa con conformación alfa (la que inicia la ramificación) con el OH del C6 de otra glucosa (la más cercana al núcleo del glucógeno). Genera ramificaciones en las cadenas lineales y a medida que se van formando, obtenemos la forma esférica.

CH2OH

O

H

H

H

HO OH

H1

0-CH2

0

H

H

OH

H /H

OH

H

OH

De esta forma, obtendremos una cadena lineal de glucosas unidas mediante enlaces a (1->4) con ramificaciones unidas mediante enlaces a (1->6). Por cada 10 enlaces a (1->4) encontraremos 1 enlace a (1->6). Lo que quiere decir que un 10% de las glucosas están implicadas en enlaces a (1->6).

CH,OH

HO

OH

CH,OH

OH

CH,OH

a (1->6).

O

Extremo reductor

a (1->4).

CHỊOH

CH2OH

CH2OH

O

O.

0

OH

PH

OH

OH

OH

OH

HO

O

0

OH

OH

CH

CH

OH

OH

OH

En esta estructura vamos a distinguir dos extremos distintos: uno reductor y uno no reductor para cada una de las glucosas y para la cadena:

Para las glucosas:

• Extremo reductor: - OH en el C1
• Extremo no reductor: - OH en el C4

Para las cadenas:

• Extremo reductor: corresponde al radical -OH del C1 de la primera glucosa de la cadena y va a estar en conformación alfa. Generalmente estará implicado en un enlace a (1->6) y se encuentra hacia el interior/núcleo de la molécula de glucógeno. Siempre están implicados en enlaces, todos los extremos reductores de todas las glucosas de todas las cadenas están implicados en un enlace.
• Extremo no reductor: corresponde al radical -OH (hidroxilo) del C4 de la última glucosa de la cadena, que siempre va a estar libre. En estos extremos se produce la síntesis y/o degradación.

4

O

OH

Extremo no reductor

OH

OH

CH2OH

CH,OH

CH,OH

CH2

HO

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1.2.1 Organización de la molécula de glucógeno

En esta molécula habrá distintas cadenas de glucosa que, gracias a las ramificaciones, dan lugar a la forma esférica. En el centro encontramos una proteina estructural con actividad enzimática denominada glucogenina y una pequeña cadena de unos 8 monómeros de glucosa (cadena corta) llamada cebador. Incluso el extremo reductor de este cebador está implicado en un enlace (en este caso con la glucogenina). Es en torno a esta glucogenina y el cebador que se estructura toda la molécula de glucógeno.

A partir de la glucogenina y el cebador se van a dar 2 ramificaciones con enlaces a (1->6) (2 cadenas de glucosas). Estas 2 cadenas componen el 1º nivel de ramificación. De cada una de estas cadenas saldrán otras dos cadenas más de glucosa, lo que corresponde al 2º nivel de ramificación.

A partir de estas surgirán otras dos (ya se han formado 8 cadenas de glucosas) y el proceso continuará hasta obtener como máximo 12 niveles de ramificación, de los cuales el último quedará siempre SIN RAMIFICAR.

• En la estructura del glucógeno, de cada cadena de glucosa sólo pueden surgir dos ramificaciones.

12-14 residuos de Glucosa

G

GLUCOGENINA

CEBADOR (2 ramificaciones)

1er NIVEL (2 ramificaciones)

2º NIVEL (2 ramificaciones)

• 3er NIVEL (2 ramificaciones)

G

4º NIVEL (2 ramificaciones)

Extremos No Reductores libres

( ... )

Hay hasta 12 NIVELES de ramificación

( ... )

EI ÚLTIMO NIVEL SIN RAMIFICAR

En total, cada una de estas cadenas posee entre 12-14 residuos de glucosa aproximadamente. Además, todas ellas tienen sus extremos no reductores LIBRES, y todas tienen el extremo reductor implicado en un punto de ramificación, es decir, implicado en un enlace a (1->6).

A esta molécula de glucógeno con estos 12 niveles de ramificación se le denomina partícula B (beta). Esta contará con 55.000 residuos de glucosa y unos 2.000 extremos no reductores libres (expuestos). La importancia de dichos extremos radica en que la síntesis y degradación del glucógeno siempre comienza a partir de ellos.

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Esta molécula de glucógeno no va a estar sola en el citoplasma de nuestras células si no que se va a agrupar. De esta manera, en esta imagen de ME se ven gránulos de glucógeno formados por 30-40 partículas ß (moléculas de glucógeno). Esta agrupación de partículas beta recibe el nombre de Rosetas a (alfa).

Cada granulo corresponde a una roseta a, cada roseta a tiene 30-40 partículas beta y cada partícula beta tiene 55.000 residuos de glucosa, ~2000 extremos no reductores.

Roseta a -> 30/40 Partículas ß -> 55.000 residuos de glucosa, ~2000 extremos no reductores

1.3. Funciones fisiológicas del glucógeno

La función principal de la molécula de glucógeno es almacenar glucosa de forma segura (evitando efectos osmóticos) que obtenemos durante el estado alimentario.

Si esas moléculas de glucosa (55.000 en cada granulo de glucógeno) en lugar de agrupadas en partículas beta estuvieran libres, se conseguiría una concentración de glucosa aproximada de 0,4 molar (M) dentro de la célula. Esto sería una concentración 100 veces más alta de la fisiológica en sangre (7mM), y para igualar las concentraciones intra y extracelular entraría mucha agua hacia el interior de la célula (mediante ósmosis) hasta que ésta explotara.

Sin embargo, cuando las moléculas de glucosa están agrupadas en la partícula ß, la concentración de glucosa intracelular sería corresponde a 0,01 uM (1000 veces menos de la que tenemos en sangre), por lo que se favorece la entrada de glucosa al organismo. .

[G] = 0,01 uM en la partícula @ vs. [G] = 4M la G libre. NO OSMOSIS.

** Concentración de Glucosa [G] = 0,4 M, no 4M

Para reforzar la idea de cuánta cantidad de glucosa somos capaces de almacenar existen tejidos que almacenan gran parte de su peso en forma de glucógeno. Por ejemplo, el músculo es capaz de almacenar hasta el 1% de su masa en forma de glucógeno junto con el agua que estabiliza las moléculas de glucosa del glucógeno, y el hígado, hasta el 10%.

Mediante esta acumulación en realidad se esta almacenando gran cantidad de energía a la que podemos acceder de forma muy rápida. (Los lípidos almacenan mucha más energía, pero el acceso a su energía es más lento).

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