Regulación del metabolismo de glúcidos en Biología

Regulación del Metabolismo de Glúcidos

Álvaro Martín Fernández Endocrinología y Regulación Metabólica TEMA 6 - REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GLÚCIDOS

Rutas Principales del Metabolismo de Glúcidos

1- Principales rutas del metabolismo de los glúcidos: Glycogen glycogen breakdown glycogen synthesis 1 pentose phosphate pathway Glucose Glucose-6-phosphate Ribose-5-phosphate glycolysis gluconeogenesis Pyruvate Amino acids Lactate Acetyl-CoA citric acid cycle Oxidative phosphorylation

Transportadores Facilitados de Glucosa (GLUT)

2- GLUT : Transportadores facilitados de la glucosa. La molécula de glucosa no entra por sí misma a través de la membrana plasmática, sino que requiere para ello de una proteína transportadora. Por lo tanto se va a tratar de un transporte facilitado. Las proteínas encargadas de transportar la glucosa al interior de la célula, son los llamados GLUT. Se distribuyen por diferentes células de los diferentes tejidos.

Álvaro Martín Fernández Endocrinología y Regulación Metabólica

Regulación de la Glucólisis

3- Regulación de la glucolisis: La regulación de esta fase del metabolismo de los glúcidos recae sobre las tres quinasas o cinasas, que catalizan las tres reacciones irreversibles. La transformación de glucosa en Glucosa-6-fosfato, se lleva a cabo por la Hexoquinasa y la Glucoquinasa.

• Hexoquinasa: Transforma la Glucosa en Glucosa 6-P. Su actividad es inhibida por su producto, Glucosa-6-fosfato.
• Fosfofructoquinasa: Transforma la Fructosa-6-fosfato en Fructosa-1.6-bifosfato.
• Su actividad es inhibida por ATP, citrato, ácidos grasos y NADH.
• Es activada por AMP, ADP, cAMP, Pi, F-6P, F-1,6BP, y F-2,6BP.
• Piruvato Quinasa: Transforma Fosfoenolpiruvato en Piruvato.
• Su actividad es inhibida por ATP, ácidos grasos y Acetil CoA.
• Es activada por Fructosa-1,6-bisfosfato.

En la vía hasta piruvato hay hasta 9 intermediarios fosforilados. Esto puede tener varias funciones:

• La membrana carece de transportadores para azúcares fosforilados, por lo que éstos no pueden dejar la célula. Cuando la glucosa entra en la célula se fosforila para evitar que pueda salir de la célula, de esta manera no se gasta energía en mantenerlos dentro incluso cuando haya diferencia de concentración.
• Grupos fosforilo: Son componentes esenciales para la conservación de energía. Se forman compuestos fosforilados de alta energía.
• Unión de fosfato inorgánico (Pi): Al sitio activo de las enzimas, lo que disminuye la energía de activación y aumenta la velocidad de la reacción. Una enzima fosforilada cambia su actividad enzimática.

Regulación de Hexoquinasa y Glucoquinasa

• Regulación de la hexoquinasa y glucoquinasa: La Hexoquinasa y la Glucoquinasa actúan para fosforilar la glucosa y mantenerla dentro de la célula.
• Regulación de la hexoquinasa: La Hexoquinasa está regulada. Se inhibe por su producto: Glucosa-6P.La inhibición por producto de la Hexoquinasa puede ser:
• Por competencia con el centro activo. Por regulación alostérica
• La Km de la Hexoquinasa para glucosa es 0.1 mM. La concentración de glucosa en las células es de ~ 4 mM. De esta forma la Hexoquinasa está normalmente activa.
• Regulación de la glucoquinasa: La Glucoquinasa no se inhibe por su producto (Glucosa-6P). La Glucoquinasa (también llamada Hexoquinasa IV) tiene una Km = 10 mM, por lo que sólo se activa cuando en la célula se dan condiciones de abundancia de

Álvaro Martín Fernández Endocrinología y Regulación Metabólica glucosa. Esto permite que el hígado acumule glucosa en forma de glucógeno tras la ingesta, o sea, cuando la concentración de glucosa es elevada. En el páncreas la glucoquinasa es esencial para la secreción de insulina. La insulina, se va a liberar cuando la concentración de glucosa en sangre es elevada, y activa la síntesis de la propia glucoquinasa. Su falta causa diabetes. La elevada Km de la Glucoquinasa permite que el cerebro y el músculo utilicen glucosa con preferencia a su acumulación en el hígado en forma de glucógeno. La Glucosa-6-fosfatasa cataliza la hidrólisis y liberación del Pi de la Glucosa-6-P. De esta forma la glucosa es liberada desde el hígado a la sangre, a medida que se necesita, para así mantener la concentración de glucosa sanguínea. Las enzimas Glucoquinasa y Glucosa-6-fosfatasa, se encuentran en el hígado pero no en la mayoría de otras células, permitiendo que sea el hígado el que controle la concentración de glucosa sanguínea. La Glucoquinasa está sujeta a inhibición producida por una Proteína Reguladora de la Glucoquinasa (GKRP). La relación Glucoquinasa/GKRP en el hígado proporciona un mecanismo para modular la fosforilación de la glucosa.

6CH 2OH 6 CH2OPO32- ATP ADP 5 O H H H H H H 4 1 4 OH H Mg2- OH OH OH OH 3 2 3 2 H OH Hexokinase Glucokinase H OH glucose glucose-6-phosphate 1.0 Hexokinase I Relative enzyme activity Hexokinase IV (glucokinase) Km Km 0 5 10 15 20 Glucose concentration (mm)

Regulación de la Fosfofructoquinasa I (PFK-1)

• Regulación de la Fosfofructoquinasa I (PFK-1): Es el principal punto de control de la glucolisis. La Fosfofructoquinasa / transforma la Fructosa-6-fosfato en Fructosa-1,6-bifosfato, mediante la hidrólisis de un ATP, incorporando un grupo fosfato en el grupo 1 de la fructosa-6P. Esta enzima es activada por:
• Niveles de AMP altos: Esto produce que los niveles de ATP sean bajos, por lo que esto es sinónimo de baja energía en la célula. Esto permite la activación de la Fosfofructoquinasa I. El ATP se une sólo al centro catalítico.
• La fructosa 2,6-bisfosfato: Es el principal activador de la Fosfofructoquinasa I, y coordina la glucólisis y la gluconeogénesis. Esta enzima se inhibe por:
• Concentraciones elevadas de ATP: Esto indica que la energía de la célula es elevada, produciéndose la inhibición de la Fosfofructoquinasa I. En este caso, el ATP se une tanto al centro catalítico como al centro regulador, inhibiendo la enzima.

5 O 1 OH HÁlvaro Martín Fernández Endocrinología y Regulación Metabólica

• Altas concentraciones de ácidos grasos: Por lo que no se necesita degradar glucosa, pues se recurre a la energía propiciada por los ácidos grasos.
• Elevadas concentraciones de citrato: Pues es un intermediario del Ciclo de Krebs, y también inhibe esta enzima.
• Un pH bajo: Lo que indica una alta concentración ácido láctico, que es un claro indicador una falta de oxígeno, ya que este ácido láctico es producido en la fermentación láctica.

AMP Baja energía Low [ATP] Activa Fructosa 2,6-bisP inhibe Fosfofructo quinasa 1 Modulador que coordina glicolisis y gluconeogénesis ATP + Fructosa-6P Fructosa-1,6-bisP + ADP High [ATP] ATP | alta energía Citrato Ácidos grasos consiguen energía pH bajo Riesgo de acidosis láctica [Fructose 6-phosphate]

Regulación de la Piruvato Quinasa

• Regulación de la Piruvato Quinasa: Cataliza el paso de Fosfoenolpiruvato a Piruvato La regulación de esta enzima se produce:
• Cuando el incremento de la energía libre de Gibs negativo es alto. (AG)
• Alostéricamente activada por AMP y Fructosa 1,6-bisP.
• Alostéricamente inhibido por ATP, Alanina y Acetil CoA. Además, también en el hígado la Piruvato Quinasa se puede controlar modificando el nivel de la propia enzima. En el hígado esta enzima tiene dos formas diferentes: Una fosforilada y otra sin fosforilar que presentan diferente actividad.
• Forma fosforilada: La Piruvato Quinasa A es la que incorpora un grupo fosfato sobre la Piruvato Quinasa en el hígado, a partir de ATP. Esta forma fosforilada es menos activa.
• Cuando los niveles de glucosa son bajos, aumentan los niveles de glucagón, que producen la activación de la Piruvato Quinasa A , por lo que se fosforila la Piruvato Quinasa, inactivándola.
• Cuando hay niveles elevados de glucosa, en el hígado se sintetizan factores de transcripción (Proteína de Unión que Responde a Carbohidratos) que activa la transcripción del gen que codifica para la Piruvato Quinasa.
• Forma desfosforilada: Es la forma activa de la Piruvato Quinasa. Para desfosforilar dicha enzima se emplea la Piruvato Desfosforilasa.

PFK-1 activityÁlvaro Martín Fernández Endocrinología y Regulación Metabólica

AMP Fruc 1,6-bisP Baja energía Sustrato glucolítico Piruvato quinasa ADP+ Fosfoenolpiruvato Piruvato + ATP ATP alta energía Alanina consigue piruvato Acetil-CoA consigue energía En hígado, la PK resulta inhibida por fosforilación Solo en el Hígado Todos los tejidos [Glucose] Į Î glucagon F16BP- 6 steps ADP ATP PKA Pyruvate kinase L/M PEP P ADP ATP, acetyl-CoA, long-chain fatty acids Pyruvate kinase L (inactive) PP H20 Pi transamination Alanine. L= Liver (Hígado) M= Muscle (Músculo)

Control de la Glucólisis

En definitiva, la glucolisis está regulada mediante el control de tres enzimas que catalizan reacciones espontáneas: Hexoquinasa, Fosfofructoquinasa-1 y Piruvato quinasa.

• Control local: La regulación es producida por las concentraciones de sustratos o intermediarios de la ruta, en beneficio de la célula.
• Control global: En beneficio del organismo completo y en el que participan cascadas de señalización activadas por hormonas. El hígado desempeña un importante papel en el metabolismo, incluyendo el mantenimiento de los niveles de glucosa sanguínea. Por eso el control global se lleva a cabo de forma especial en el hígado.

Glucose Glicolisis -Hexoquinasa -Glucoquinasa G6P e Glucose-6- phosphatase Glucose-6P Fructose 6-phosphate F-2,6-BP AMP F-2,6-BF ATP -) Fructose 1, 6-bisphosphatase AMP Citrate Citrate H+ O Ac. Grasos Fructose 1,6-bisphosphate Several steps Phosphoenolpyruvate ADP F-1,6-BP ATP Oxaloacetate Alanine Ac. CoA Pyruvate carboxylase Ac. Grasos O Pyruvate Acetyl COA ADP Gluconeogénesis Fosfofructoquinasa 1 Phosphoenol- pyruvate carboxykinase Piruvatoquinasa ATP « Pyruvate