Analgesici oppioidi: meccanismo d'azione e implicazioni cliniche

ANALGESICI OPPIOIDI

oppioidi + PAG oppioidi LC NRPG NRM NRMC FDL SG oppioidi cortex thalamus 3 periaqueductal grey matter pain signals inhibition descending spinal cord pain signals peripheral sensory nerve Potenziano le vie discendenti/efferenti antinocicettive 1 Le quali inibiscono le vie ascendenti/afferenti nocicettive (es. nelle corna dorsali)SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO

PRECURSORI DEGLI OPPIOIDI ENDOGENI

• Pro-piomelanocortina (pomc)
• Pro-encefalina
• Pro-dinorfina
• Pro-orfanina Cleavage of POMC . Depending on the tissue types and available convertases, POMC is enzymatically cleaved into multiple peptides. Proopiomelanocortin Amino-terminal fragment ACTH B-Lipotropin 7-MSH a-MSH COP 7-Lipotropin B-Endorphin A-MS Mel-evkephalin

PEPTIDI OPPIODI

Met-Encefalina Leu-Encefalina ß-Endorfina Endomorfina 1 Endomorfina 2 Dinorfina A Dinorfina B Nocicettina (orfanine FQ) 8 (DOP) μ (ΜΟΡ) K (KOP) OFQ (NOP) v Lega un recettore ORL (Oppioid Receptor Like), considerato un recettore orfano fino alla scoperta della nocicettina 1 v Se iniettata nel cervello induce un effetto iperalgesico, l'opposto degli altri peptidi oppioidiRECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

RECETTORE OPPIOIDE

D PROTEINA Gi/Go 1 7-transmembrane G-protein coupled receptor Ca2+ Î K' + B GDP GTP Adenylate Cyclase ATP CAMP Reduced neurotransmitter release Inibizione adenilciclasi Attivazione di canali del K+ recettore-regolati Inibizione delle correnti del Ca++ voltaggio- dipendenti Iperpolarizzazione della membrana cellulare Limitazione dell'ingresso di ioni Ca++ sui terminali POSTSINAPTICA (fibre afferenti) sui terminali PRESINAPTICI (fibre afferenti) Inibizione del rilascio di neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del doloreus pain signals periaqueductal grey matter inhibitic descen ng spinal cord pain sig peripheral sensory nerve Afferent C-Fiber Ca2+ PKA1 ATP CAMPĮ [Ca2]] AC Ca2+ NMDA L Dorsal horn G [Ca2+]f K Hyper- polarisation No nociception

I RECETTORI OPPIOIDI

• sono uk e 8
• sono pre e post sinaptici
• sono presenti sulle fibre afferenti nocicettive L'attivazione dei recettori µ k e 8 sui terminali PRESINAPTICI delle fibre afferenti nocicettive riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori coinvolti nel dolore (glutammato, sostanza P, etc.). Attenuata la via ascendente L'attivazione dei recettori u in sede POSTSINAPTICA aumenta la conduttanza al K + determinando l'insorgenza di potenziali postsinaptici inibitori (IPSP) e riduzione conseguente della scarica dei neuroni diretti ai centri superiori.Stimulant effects Vagal centers, Chemoreceptors of area postrema Oculomotor center (Edinger's nucleus) Mediated by opioid receptors Dampening effects Pain sensation Analgesic A Mood alertness Antinociceptive system Analgesic Respiratory center Cough center Antitussive Smooth musculature stomach bowel Emetic center +spastic constipation Antidiarrheal Ureter bladder bladder sphincter

RECETTORE E LOCALIZZAZIONE

μ1 Sopraspinale μ (mu) μ2 Spinale ANALGESIA, DEPRESSIONE RESPIRATORIA, MIOSI, EUFORIA, RIDOTTA MOTILITA' INTESTINALE, RILASCIO DI PROLATTINA K1 Spinale ANALGESIA, DEPRESSIONE RESPIRATORIA, DISFORIA, MIOSI K (kappa) K2 K3 Sopraspinale EFFETTI PSICOTOMIMETICI, CONTROLLO DELL'APPETITO 8 (delta) 81 82 Spinale Sopraspinale ANALGESIA, RILASCIO DELL'ORMONE DELLA CRESCITA NOP Ippocampo Corteccia Neuroni sensoriali circuito discendente ANALGESIA, IPERALGESIA BIFASICATabella 41.1 Effetti funzionali associati ai principali tipi di recettori oppioidi

Effetti funzionali dei recettori oppioidi

μ 8 K Analgesia Sopraspinale +++ - - Spinale ++ ++ + Periferica ++ - ++ Depressione respiratoria +++ ++ - Costrizione pupillare ++ - + Ridotta motilità gastrointestinale Euforia ++ ++ + +++ - - Disforia - - +++ Sedazione ++ - ++ Dipendenza fisica +++ - + · Ruolo chiave per l'attività analgesica · Effetti collaterali · Alto potenziale di abusoPapaver somniferum

GLI OPPIOIDI ESOGENI

OPPIO: (dal greco opos, succo) Succo lattiginoso, ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver somniferum, che essiccato si trasforma in una sostanza bruna gommosa Alcaloidi fenantrenici (Possiedono attività oppioide) · Morfina 10% · Codeina 0.5% · Tebaina 0.2% Benzilisochinoline (Non possiedono attività oppioide) · Papaverina · Noscapina Morfina N-CH3 O OH OH

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI OPPIOIDI IN BASE ALL'ORIGINE

Naturali Semisintetici Sintetici Morfina Buprenorfina Fentanil Codeina Idromorfone Meperidina Idrocodone Metadone Ossicodone Tapentadolo Ossimorfone Tramadolo

CLASSIFICAZIONE DEGLI OPPIOIDI IN BASE ALL'ATTIVITÀ RECETTORIALE

AGONISTI: Si legano al recettore attivandone una risposta V Morfina v Codeina Meperidina V Metadone V Tramadolo Fentanyl V Ossicodone morfina 100 1 Risposta (%) buprenorfina 50 Efficacia 0 DE50 DE50 Dose (log) AGONISTI PARZIALI: Si legano al recettore attivando una risposta inferiore a quella dell'agonista puro. V Buprenorfina V Pentazocina ANTAGONISTI: Si legano al recettore senza attivarlo e bloccando l'effetto degli agonisti v Naloxone 1 Naltrexone

MECCANISMO ANALGESICO DEGLI OPPIOIDI

• Inibizione diretta del sistema nocicettivo ascendente (k, u, 8 )
• Attivazione del sistema di controllo del dolore discendente (k, µ )
• Inibizione della trasmissione algica a livello talamico ( p )
• Inibizione periferica della liberazione di mediatori infiammatori dalle cellule immunitarie* ( 1 ) *La morfina stimola tuttavia il rilascio di istamina dai mastociti in modo OR-indipendente (la morfina non è indicata in condizioni di grave infiammazione)INDICAZIONI TERAPEUTICHE

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

L'impiego degli oppioidi è opportuno quando: · non è possibile l'impiego dei FANS · il dolore è diffuso · il dolore è di tipo neuropatico o misto · il dolore è continuo, non incidente

POSOLOGIA

• il dosaggio dell'oppioide deve essere personalizzato, per la notevole variabilità interindividuale nella risposta
• ottimizzare la dose per il controllo del dolore e la riduzione degli effetti collaterali
• quando possibile preferire sempre la somministrazione per os
• usare le formulazioni a lunga durata d'azione
• somministrazione "around the clock" per mantenere costanti i livelli plasmatici di farmaco e prevenire così la recidiva del dolore
• somministrazione di dosi supplementari (rescue doses) in caso di necessità
• per il trattamento del dolore episodico intenso utilizzare farmaci a rilascio immediatoMORFINA

MORFINA

rappresenta il riferimento di ogni farmaco oppioide Vie di somministrazione: · il maggiore effetto analgesico della morfina si ottiene per somministrazione intratecale. · E' somministrabile anche per os, ev, im, sc, rettale.

EFFETTI A LIVELLO DEL SNC

ANALGESIA Dose dipendente, No effetto tetto, Toll, Dip. EUFORIA/SEDAZIONE MIOSI DEPRESSIONE DELLO STIMOLO DELLA TOSSE DEPRESSIONE RESPIRATORIA 1 NAUSEA ED EMESI BRONCOSPASMO

EFFETTI PERIFERICI

LIBERAZIONE DI ISTAMINA IPOTENSIONE SECREZIONE HCI MOTILITÀ CONTRAZIONE DELLA DIURESIULTERIORI ATTIVITA' DELLA MORFINA

ULTERIORI ATTIVITA' DELLA MORFINA

USO TERAPEUTICO COMMENTI Analgesia La morfina è l'agonista oppioide prototipo. Gli oppioidi si utilizzano nel dolore da trauma, tumore e altri tipi di dolore intenso Trattamento della diarrea Gli oppioidi diminuiscono la motilità e incrementano il tono della muscolatura liscia circolare dell'intestino. [Nota: i farmaci comunementi usati includono il difenilossilato e la loperammide (Capitolo 40)] Riduzione della tosse La morfina sopprime il riflesso della tosse anche se comunemente si utilizzano la codeina e il destrometorfano Trattamento dell'edema polmonare acuto La morfina somministrata per EV migliora drasticamente la dispnea causata da edema polmonare, associato a insufficienza ventricolare sinistra, effetto possibilmente dovuto a una vasodilatazione. Questo, in effetti, diminuisce il precarico e il postcarico cardiaco così come l'ansietà accusata dai pazienti Anestesia Gli oppioidi sono utilizzati come farmaci preanestetici, per anestesia sistemica e spinale, e per analgesia postchirurgica Diverse vie di somministrazione Si usano agonisti degli oppioidi che non passano la barriera ematoencefalica (loperamide: Imodium) Effetto anti-tussivo ottenuto con dosi basse o con codeina Per vasodilatazione Utilizzati in preanestesia per le proprietà sedative, ansiolitica ed analgesiche.L'attivazione del recettore degli oppioidi fa diminuire l'ingresso di Ca2+ in risposta al potenziale d'azione. Ciò, a sua volta, fa diminuire il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori, come il glutammato NEURONE PRESINAPTICO Recettore degli oppioidi Vescicola sinaptica Ca2+ - < Ca2+ Glutammato K+ + K+ Risposta eccitatoria Recettore degli oppioidi L'attivazione del recettore degli oppioidi fa aumentare la fuoriuscita di K+, con conseguente diminuzione della risposta del neurone post-sinaptico ai neurotrasmettitori eccitatori NEURONE POST-SINAPTICO

IL MECCANISMO D'AZIONE

La morfina e gli altri agonisti oppioidi aumentano la soglia del dolore a livello del SNC (midollo spinale e encefalo) mediante un'azione agonista recettoriale u degli oppioidi nel SNC A livello presinaptico: diminuzione del Ca2+ intracellulare e conseguente inibizione dell'esocitosi di neurotrasmettitori eccitatori. A livello postsinaptico: attivazione dei canali del K + con iperpolarizzazione di membrane e inibizione del neurone post-sinapticoEFFETTI INDESIDERATI

EFFETTI INDESIDERATI

Orticaria o prurito nel sito di iniezione, in quanto la morfina rilascia istamina (azione non correlata all'attivazione dei recettori oppioidi) che può provocare effetti locali ed effetti sistemici (ipotensione e broncocostrizione, grave nei pazienti asmatici PA Ipotensione SCH Potenziale dipendenza Ritenzione urinaria Disforia (ansia, depressione o senso di disagio) Depressione respiratoria Nausea zz Z Sedazione Stipsi Effetto comune a tutti gli oppiacei, richiede una prevenzione primaria con uno stimolante lassativo, come gli antagonisti dei recettori periferici u (metilnatrexone, naloxegol, naldemedina)MORFINA E ALTRI OPPIOIDI FORTI UTILIZZATI NEL IIIº LIVELLO DEL DOLORE SEVERO

OPPIOIDI FORTI

• Morfina
• Fentanyl
• Ossicodone
• Buprenorfina
• Tapentadolo
• Idromorfone

SCALA ANALGESICA WHO

Dolore severo oppiacei forti ± FANS ± adiuvanti 3º scalino Dolore moderato oppiacei deboli ± FANS ± adiuvanti 2º scalino Dolore lieve FANS ± adiuvanti 1º scalino