Fisiopatologia: alterazioni funzionali, fenomeni adattativi e degenerazioni cellulari

Fisiopatologia: Concetti Fondamentali

La FISIOPATOLOGIA è quella disciplina che si occupa delle alterazioni delle funzioni, ossia di ciò che non è più fisiologico e che si riverbera nella malattia. Per studiare i meccanismi che si alterano durante la malattia è necessario conoscere la fisiologia, ovvero lo stato normale dell'individuo. Per condizione fisiologica, e quindi di salute, si intende il funzionamento regolato ed equilibrato dell'intero organismo (omeostasi), che coincide con la definizione dell'OMS dello stato di salute, ovvero "uno stato di completo benessere fisico, psichico e sociale e non la semplice assenza di malattia". Gli stati fisiologici degli organismi viventi sono eventi dinamici regolati da ritmi e codificati da "valori" (es. pressione sanguigna, frequenza respiratoria, concentrazione di ormoni ... ) che presentano dei range ben precisi in relazione alla specie. Questi valori, all'interno di una determinata popolazione, assumono una distribuzione gaussiana.

La MALATTIA è l'alterazione dell'omeostasi di cellule e/o tessuti con ripercussioni generali sull'organismo vivente. Si tratta di un fenomeno dinamico non lineare (evoluzione imprevedibile), che si determina nel momento in cui vi è un cambiamento nell'equilibrio dell'organismo.

Lo STATO MORBOSO, invece, è un fenomeno patologico locale con scarsa tendenza all'evoluzione (es. mancanza di un arto).

La fisiopatologia si avvale di una disciplina che prende il nome di EZIOLOGIA, ossia lo studio delle cause di una malattia, per andare a determinare le condizioni che più frequentemente causano un'alterazione. Spesso però le malattie sono dei fenomeni complessi, determinate da più cause allo stesso momento, e quindi sarebbe più corretto parlare di insieme di fenomeni o di concause. Si parla di MALATTIA IDIOPATICA nel momento in cui non si conoscono le cause di malattia. Questo può accadere in caso di nuove malattie oppure in assenza di strumenti tecnologici adeguati oppure perchè la malattia ha una bassissima frequenza. Gli obiettivi dell'eziologia sono la guarigione e la prevenzione.

Fenomeni Adattativi Cellulari

I FENOMENI ADATTATIVI sono tutti quei fenomeni per cui un tessuto e/o un gruppo di cellule reagiscono ad un insulto, modificandosi dal punto di vista fenotipico (e a volte anche funzionale) per ristabilire un equilibrio omeostatico. E un processo reversibile, per cui quando l'insulto viene meno si ha la possibilità di tornare alle condizioni normali. I principali fenomeni di tipo adattativo sono l'ipertrofia, l'iperplasia, l'atrofia, l'ipotrofia, la metaplasia e la displasia.

Ipertrofia Cellulare

L'IPERTROFIA è un fenomeno adattativo reversibile, che comporta un aumento del volume delle cellule e, quindi, dei tessuti e degli organi. Le cause dell'ipertrofia possono essere:

• Incremento delle funzioni cellulari (tipico della muscolatura) con conseguente aumento della sintesi delle componenti cellulari strutturali, anche se l'architettura istologica rimane normale. Si nota, dunque, un aumento delle dimensioni del Golgi, del RER e del numero di mitocondri
• Compensazione da deficit del controlaterale (es. rene ipertrofico), come conseguenza della perdita di funzionalità del controlaterale in un organo pari
• Aumento del carico funzionale (es. ispessimento della muscolatura cardiaca ventricolare)
• Continua stimolazione ormonale (es. ipertrofia dell'utero dovuta ad un eccesso ormonale)

Iperplasia Cellulare

L'IPERPLASIA è un fenomeno adattativo che comporta l'aumento di volume di un tessuto e/o di un organo, ma dovuto ad un incremento del numero totale di cellule. La presenza di cellule in quantità maggiori è determinata da un aumento dell'attività mitotica e, quindi, della sintesi di nuovo DNA. Può verificarsi anche contemporaneamente all'ipertrofia.

Esistono delle forme di iperplasia fisiologica:

• Risposta all'esposizione ad elevati livelli ormonali trofici (es. mammella in gravidanza o aumento delle dimensioni dell'utero)
• Iperplasia compensatoria determinata da perdita cellulare (es. rigenerazione epatica)
• Iperplasia dovuta ad una selezione genetica. Alcune razze bovine (es. blue belga, piemontese) sono state selezionate per avere una maggiore massa muscolare a scopi economici. Questa selezione è stata resa possibile andando ad inattivare il gene della miostatina, una proteina appartenente alla superfamiglia dei TGF-ß che impedisce ai muscoli di crescere a dismisura. L'inattivazione del gene della miostatina risulta in un aumento della massa muscolare e, in alcuni casi, anche in un decremento del tessuto adiposo totale

Dal punto di vista patologico, invece, l'iperplasia può essere dovuta ad un eccessivo stimolo ormonale o ad irritazioni croniche (es. iperplasia endometriale cistica nella cagna1, iperplasia nodulare del fegato nei cani anziani o iperplasia nodulare della milza).

Atrofia Cellulare

L'ATROFIA è la riduzione del volume di un organo o di un tessuto per riduzione delle dimensioni delle cellule che lo costituiscono e/o del loro numero. A volte può essere fisiologica, come nel caso del timo, che presenta un'involuzione per apoptosi, oppure nel caso del muscolo, a seguito di eccessiva sedentarietà o denervazione, situazioni spesso legate all'avanzare dell'età. Gli organi atrofici si presentano macroscopicamente con una diminuzione del peso e del volume e con una maggiore lassità della capsula. Microscopicamente, invece, le cellule appaiono più piccole e/o diminuite di numero, con un aumento dei vacuoli auto-fagici ed una riduzione delle dimensioni del reticolo endoplasmatico e del numero di mitocondri. Essendo più piccole, le cellule presentano anche un decremento della loro funzionalità. Se la causa dell'atrofia viene rimossa, allora il fenomeno regredisce, altrimenti progredisce fino a causare danni all'organismo. Una particolare forma di atrofia è l'atrofia gelatinosa del grasso, che si può riscontrare all'esame autoptico negli animali malnutriti. In questo caso il grasso viene completamente o parzialmente esaurito e sostituito da materiale gelatinoso trasparente e giallastro. Istologicamente si evidenzia uno stroma ricco di mucopolisaccaridi e degli adipociti diminuiti di volume, che conferiscono alla struttura un aspetto granuloso. Il fenomeno può interessare qualsiasi deposito adiposo ma solitamente è più evidente a livello perirenale ed epidurale.

Ipotrofia Cellulare

L'IPOTROFIA è uno stadio intermedio, che riguarda una riduzione dell'apporto dei nutrienti, il cui stato ultimo è l'atrofia. L'ipotrofia può essere dovuta a diverse cause:

• Ridotto stimolo trofico per diminuzione dello stimolo ormonale (es. atrofia surrenale per terapie steroidee prolungate)
• Masse muscolari per ipofunzione (es. sedentarietà)
• Diverse condizioni patologiche, come denervazione e carenze nutrizionali
• Ridotto apporto ematico, solitamente per compressione

Metaplasia Cellulare

La METAPLASIA è una forma di risposta adattativa nella quale cellule di tipo epiteliale o mesenchimale differenziate possono essere sostituite da un altro tipo cellulare nell'ambito della medesima linea differenziativa. Di fatto è un'alterazione del differenziamento cellulare, che comporta la modificazione della funzione della cellula; prevede che ci sia sempre una necrosi. La sostituzione si verifica quando le cellule sono esposte cronicamente a stimoli lesivi di varia natura: processi infiammatori cronici, esposizione cronica agli stress o attivazione genica delle cosiddette cellule staminali adulte. Le cellule staminali adulte sono dotate della capacità di auto- rinnovarsi e di differenziarsi in maniera organo-specifica:

• Cellule staminali ematopoietiche -> midollo osseo e sangue circolante
• Cellule staminali epatiche -> epatociti e cellule duttali
• Cellule staminali epitelio-polmonari -> cellule ciliate e pneumociti

Le cellule staminali adulte intervengono localmente nei processi di turnover cellulare quando si verificano fenomeni di alterazione dell'omeostasi e si attivano fenomeni rigenerativi o di riparazione cellulare/tissutale. Quindi, è possibile che cellule staminali del midollo osseo o del sangue periferico possano differenziarsi e partecipare alla riparazione di organi non linfo- emopoietici. Tra le potenzialità terapeutiche si ha quella che riguarda l'inoculazione di cellule staminali adulte in fegato cirrotico, cuore infartuato o arto ischemico.

La metaplasia squamosa consiste nella trasformazione di un epitelio mucoso e/o ghiandolare monostratificato in un epitelio squamoso pluristratificato, molto più resistente agli stimoli irritativi (es. epitelio respiratorio dei fumatori o esofago di Barrett2). In questo caso si avrà una perdita dello strato mucoso di rivestimento protettivo dovuta alla mancanza delle ghiandole secernenti. Può essere considerata una lesione preneoplastica. La metaplasia ghiandolare, invece, si ha nel momento in cui l'epitelio pavimentoso o di rivestimento viene sostituito dall'epitelio ghiandolare. Altri esempi di metaplasia sono:

• Deficit da vitamina A, dovuto ad una dieta squilibrata. Causa una metaplasia squamosa dell'epitelio di transizione del tratto urinario, delle cellule dell'epitelio cubico e colonnare, dei dotti delle ghiandole salivari e dell'epitelio delle ghiandole della mucosa esofagea degli uccelli
• Eccesso di estrogeni, che causano tossicità e determinano una metaplasia squamosa del tratto urinario e della prostata
• Riparazione con epitelio squamoso dell'epitelio ghiandolare successiva ad una mastite (infiammazione della ghiandola mammaria)
• Metaplasia squamosa dovuta a tumori mammari
• Metaplasia squamosa dei dotti delle ghiandole salivari o dei dotti biliari o dei dotti pancreatici per ostruzione da parte di calcoli
• Danno o insufficienza del midollo osseo, che portano all'attivazione di meccanismi compensatori a livello del fegato e della milza per la produzione di elementi del sangue con conseguente metaplasia mieloide

La metaplasia è un'alterazione potenzialmente reversibile nel momento in cui la causa viene eliminata, anche se comunque permane uno stato preneoplastico che deve essere tenuto sotto controllo (es. carcinoma polmonare nei fumatori).

Displasia Cellulare

La DISPLASIA è la mancata o alterata formazione di un organo (es. displasia dell'anca o displasia renale) dovuta ad una modificazione della forma e della polarità3 delle cellule. Se riferita agli epiteli, si riferisce ad una condizione preneoplastica caratterizzata da un aumento del numero delle cellule scarsamente differenziate o immature. Dal punto di vista istologico, le cellule presentano dimensioni anomale (anisocitosi) e nuclei ipercromatici, aumentati di volume (cariomegalia) e di dimensioni diverse tra loro (anisocariosi). Inoltre, si ha un aumento delle figure mitotiche dovuto alla continua proliferazione e al fatto che le mitosi non sono più controllate geneticamente.