Genetica Umana e Genotossicità: Mutageni, Cancerogeni e Cancro

Genetica Umana e Genotossicità - parte 4

Genetica Umana E Delle Popolazioni Università degli Studi di Parma 36 pag.

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BIOLOGIA

Α.Α. 2020/2021

PARTE 2: GENOTOSSICITÀ

9- MUTAGENI E CANCEROGENI

Genotossicità: (in senso lato) eventi che possono portare ad una tossicità a carico o direttamente del genoma o di processi che governano la funzionalità del genoma; rientrano una serie di eventi che possono essere scatenati da processi alterati, ma in particolare da mutageni, sostanze o processi che causano alterazioni vere e proprie. Mutagenicità: induzione di mutazioni che, se fissate, possono produrre alterazioni che danno un importante impatto sul fenotipo Epigenotossicità: alterazione dei percorsi di tipo genetico che sono importanti per la regolazione e il corretto funzionamento del nostro genoma. Cancerogenicità: se una sostanza è genotossica, allora è sempre potenzialmente cancerogena (quindi tutte le alterazioni che possono esserci a livello del genoma possono essere a supporto del processo di cancerogenesi); si possono avere sostanze mutagene/genotossiche che non sono cancerogene. Con sostanza mutagena/cancerogena si intende una sostanza o un processo mutato:

• una sostanza è mutagena quando è in grado di aumentare la frequenza di mutazione spontanea, quella che viene riconosciuta come normale in quel tipo di cellula
• una sostanza è procancerogena quando va ad alterare la frequenza con cui compaiono i tumori nella popolazione (quando si è in punti della vita in cui l'incidenza è più bassa); si confrontano le incidenze con le frequenze attese e si va poi a vedere quali sono le alterazioni che portano all'insorgenza del tumore

Lo IARC si occupa di ricerca sul cancro e di prevenzione. Valuta tutti gli studi presenti in letteratura in modo da poter dare una valutazione corretta della possibile cancerogenicità di sostanze/esposizioni/tipi di lavorazioni. Tiene conto di una serie di fattori che partono dall'analisi in vitro della mutagenesi, per passare alla mutagenesi in vitro e infine alla cancerogenesi; tiene conto anche degli studi epidemiologici che vengono condotti sulle popolazioni.

Le sostanze/esposizioni vengono divise in maniera differenziale:

• Gruppo 1: se si è sicuri, a partire da studi epidemiologici svolti sull'uomo, della capacità di aumentare la frequenza con cui compaiono determinati tumori; sono tutte le sostanze/esposizioni che sono risultate aumentanti la frequenza con cui compare il processo di cancerognenesi (nella maggior parte dei casi si è visto prima l'aumento del numero di tumori e successivamente è stato individuato l'agente sospettato essere cancerogeno)
• Gruppo 2: diviso in Gruppo 2A: sostanze/esposizioni che probabilmente sono cancerogene per l'uomo; non c'è una diretta correlazione tra l'esposizione umana e l'aumento della cancerogenesi perché queste sostanze potrebbero essere da poco sul mercato, non essere mai entrate nel mercato, quindi gli studi sull'uomo non sono esaustivi (la maggior parte degli studi viene fatta sugli animali) Gruppo 2B: sostanze/esposizioni che possibilmente sono cancerogene per l'uomo; non c'è una diretta correlazione tra l'esposizione umana e l'aumento della cancerogenesi perché queste sostanze potrebbero essere da poco sul mercato, non essere mai entrate nel mercato, quindi gli studi sull'uomo non sono esaustivi (la maggior parte degli studi viene fatta sugli animali)

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• Gruppo 3: molecole che non si possono classificare perché si hanno pochi dati e quelli che si hanno sono discontinui
• Gruppo 4: molecole che molto probabilmente non sono cancerogene

I tumori più rappresentati in Italia, Europa e a livello internazionale sono: polmone colonrettale

• seno: è quello con minore mortalità perché si ha un maggiore controllo e si fa più prevenzione

I cancerogeni vengono differenziati in mutageni e non mutageni. I mutageni si differenziano in base alla loro natura: chimici o fisici. Ci sono radiazioni che non alterano in maniera definitiva l'uomo: sono mutageni solo gli UV, mentre non sono mutageni i raggi infrarossi, microonde e onde estremamente a bassa frequenza, come quelle di distribuzione di energia elettrica.

THE ELECTROMAGNETIC SPECTRUM

increasing wavelength increasing energy non-ionizing ionizing wavelength radio infrared ultra violet gamma rays TYPE OF RADIATION extremely low frequency microwaves X- rays visible SOURCES power lines AM radio FM radio microwave TV oven radiant heat arc welding medical X-rays radioactive sources

Mutageni fisici

Radiazioni ionizzanti

Ci sono diverse tipologie di radiazioni ionizzanti:

• particelle a: sono rappresentate da un nucleo di elio la cui massa fa si che la particella possa essere facilmente schermata
• particelle §: sono un elettrone o un positrone; sono più penetranti e possono essere schermate da pannelli in plexiglas; vengono utilizzate molto nei laboratori biologici per effettuare marcature di tipo radioattivo
• raggi y e raggi X: hanno un potere di penetrazione altissimo e vengono schermate solo, e non sempre del tutto, da strati di piombo; sono mere radiazioni, non hanno massa

Il valore soglia che discrimina le radiazioni ionizzanti da quelle non ionizzanti è 12,4 eV. I danni prodotti dalle radiazioni ionizzanti sono: rottura al doppio/singolo filamento del DNA, rottura della guaina proteica del DNA, rottura della membrana nucleare, rottura dei complessi di ancoraggio del DNA alla membrana, rottura della membrana mitocondriale.

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I raggi y danno origine a danni al DNA seguendo 2 meccanismi:

• diretto: l'interazione con la radiazione provoca rotture al doppio filamento di DNA, cancellazioni di basi o formazione di legami trasversali
• indiretto: la radiazione produce elettrolisi (rottura delle molecole d'acqua) con successiva produzione di specie reattive dell'ossigeno che produrranno, a loro volta, rotture, alchilazioni, ...

H O +OH -+ T danno indiretto rottura di un doppio filamento danno diretto cancellazione di una base legame trasversale

Sono state studiate delle curve che mostrano la correlazione tra dose di esposizione ed effetto osservato. In tossicologia si osservano effetti deterministici e stocastici a carico delle cellule somatiche: questi due tipi di effetti producono effetti di tipo diverso. Effetti deterministici: sono caratterizzati da un valore soglia di dose entro il quale si osservano gli effetti dell'esposizione ed oltre il quale gli effetti scompaiono (quando si esaurisce la dose di esposizione, gli effetti scompariono); al di sotto della soglia tutti i sistemi cellulari sono in grado di contrastare queste molecole e assicurano un range di concentrazioni che non sono particolarmente pericolose per l'uomo. Effetti stocastici: sono effetti di tipo probabilistico, dove il danno causato e la dose di esposizione hanno una correlazione lineare di proporzionalità diretta (si vede che aumentando la dose aumenta il danno): per avere l'effetto di cancerogenesi si devono avere mutazioni in siti specifici e la possibilità che una mutazione avvenga in un determinato sito è del tutto casuale.

P(E) 1 Soglia Dose Danno Dose Tipo di effetto Genetico (generazioni future) Somatico (individuo esposto) stocastico (probabilistico) deterministico (con soglia)

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N.B .: uguali dosi assorbite non determinano necessariamente lo stesso effetto biologico e questo dipende dal tipo di radiazione perché ognuna altera il tessuto con cui viene a contatto in base alla sua LET (energia di trasferimento lineare):

• protoni e particelle «: alto LET, ovvero trasferiscono molta energia in piccole unità di percorso e vengono bloccate dal primo ostacolo che incontrano perché arrivano con pochissima energia e quindi il danno rimane confinato al livello di interazione
• radiazioni y e raggi X: basso LET, ovvero rilasciano piccoli pacchetti di energia durante il loro percorso quindi, quando incontrano un ostacolo, risultano più penetranti (e di conseguenza più pericolose) e riescono ad attraversarci rilasciando pacchetti di energia nel nostro corpo; il rischio da radiazioni a basso LET è importante per tutti i sistemi e gli organi, in particolar modo per le cellule riproduttive (si avranno problemi nelle generazioni future)

La dose di LET è correlabile anche con una diversa interazione con il materiale ereditario perché le radiazioni a basso LET causano ionizzazioni sparse nel materiale (quindi se guardo la molecola di DNA vedrò danni in tutta la sua lunghezza), mentre le radiazioni ad alto LET causano dense ionizzazioni che danno origine a danni clusterizzati. Un altro parametro per la valutazione delle radiazioni è RBE (efficacia biologica relativa), che rappresenta il confronto tra l'efficacia biologica di una radiazione presa come riferimento (raggi X a 250 KeV) e quella della radiazione che si vuole impiegare; RBE dipende dal tipo di radiazione e dal tipo di tessuto, perché si sono notati effetti notevoli specialmente in tessuti molto ricchi d'acqua (come gli occhi): il processo di elettrolisi dell'acqua va ad aumentare l'effetto di danno della radiazione stessa. L'induzione di effetti biologici significativi si osserva ad un LET che corrisponde ad una distanza media delle ionizzazione nell'ordine dei nm, ovvero lo stesso ordine di grandezza della distanza tra le due catene che formano la doppia elica del DNA.

Radiazioni non ionizzanti

L'esposizione alle radiazioni non ionizzanti è inevitabile in quanto si tratta dei raggi UV, differenziati in UV-A, UV-B, UV-C. I raggi UV sono assorbiti dall'ozono e dall'aria e vengono utilizzati per la sterilizzazione con azione germicida (in laboratorio vengono utilizzati per indurre mutazioni nelle molecole di DNA e quindi uccidere i microrganismi al fine di sterilizzare la strumentazione di laboratorio).

I raggi UV-B sono in grado di produrre danni che vengono definiti di tipo mutazionale: i raggi UV B e C sono quindi mutageni diretti, mentre gli A sono i mutageni indiretti. Gli UVA (indirettamente) e gli UVB (direttamente) possono causare al DNA mutazioni che possono poi originare diversi tipi di tumore. L'esposizione al sole avviene in maniera diretta quindi i primi tessuti che riportano danni sono quelli che stanno a diretto contatto con i raggi UV: questo dipende anche da un predisposizione genetica, ovvero la capacità di riparare questi danni, e dal tipo di pelle che si ha, che può essere più o meno difensivo.

UVC 03 UVB UVA UVB Pollution ROS DNA Lesions DNA Repair Processes Immune Response MUTATIONS Virus Non-Melanoma Skin Cancer Skin Phototype Genetic Predisposition

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