Principi di farmacologia generale: farmaci, vie di somministrazione

Principi di Farmacologia Generale

Definizione di FARMACO: qualsiasi sostanza capace di produrre in un organismo vivente modificazioni, utili o dannose, mediante un'azione chimica, chimico-fisica o fisica. La FARMACOLOGIA studia i farmaci e le interazioni che hanno luogo tra questi e gli organismi viventi. Queste modificazioni indotte dal farmaco possono essere sfruttate in modo positivo e portare a risultati utili in terapia o possono, invece, produrre effetti negativi o tossici. Da queste sintetiche definizioni si può subito comprendere quanto sia vasto il campo di studio della farmacologia e come il farmacologo debba possedere conoscenze sia sui composti attivi (la loro struttura chimica e le caratteristiche biofisiche, le metodiche di sintesi e, nel caso di prodotti di estrazione, la loro provenienza), che sull'organismo con il quale interagiscono e sulle patologie che lo affliggono.

Padri Fondatori della Medicina e Farmacologia

• Ippocrate, che ha avuto un ruolo importante nella farmacologia, soprattutto nella farmaco terapia. Negli scritti del Corpus Hippocraticum per la prima volta sono esposte in modo sistematico le regole per raccogliere i "semplici" vegetali (elleboro, oppio, belladonna, veratro, ruta, menta), le norme per preparare i medicamenti (suddivisi in purganti, narcotici, diaforetici, diuretici, emetici), le modalità del loro impiego nella cura delle diverse malattie.
• Galeno, che fondò una rinomata scuola di medicina, promuovendo l'insegnamento dell'anatomia e della fisiologia, essenziali anche per lo studio della farmacologia

Pharmacon, dal greco, significa rimedio e veleno. La differenza tra farmaco e veleno la fa la dose. A tal proposito bisogna introdurre il concetto di:

• Indice terapeutico: è il rapporto tra la dose (o la concentrazione) capace di produrre effetti utili e la dose responsabile della comparsa di effetti collaterali/tossici (dose tossica, o dose letale).

I farmaci da banco sono molto sicuri in quanto la concentrazione necessaria ad espletare un effetto benefico nell'organismo è distante da quella che è la concentrazione di farmaco capace di produrre un effetto tossico, o letale. Perché l'indice terapeutico sia di qualche utilità, occorre precisare quali sono gli effetti benefici e tossici che si considerano e la loro entità; a tal proposito, la determinazione del rapporto rischio/beneficio è anche detto END POINT.

Funzioni dei Farmaci nell'Organismo

In base alla funzione svolta dal farmaco nel nostro organismo, possiamo parlare di:

• Farmaco terapeutico: cura una disfunzione dell'organismo; ad esempio l'antibiotico.
• Profilattico: è un farmaco che previene una patologia, come il vaccino;
• Farmaco diagnostico: utilizzato per stabilire una diagnosi, come un radiofarmaco.

Evoluzione del Termine Farmaco

La parola farmaco ha però una valenza troppo generale. Nell'accezione più ampia, il termine identifica qualunque sostanza in grado di esercitare un effetto sui sistemi viventi. Dal punto di vista storico il termine utilizzato per indicare il farmaco ha subito numerose modificazioni sia concettuali che lessicali: passiamo dal termine "semplici" utilizzato nel Medio Evo per indicare le erbe medicinali (coltivate nell'"horto dei semplici") nonché sostanze minerali e di origine animale alle quali si attribuivano capacità terapeutiche, al termine "droghe" utilizzato nel Settecento, al termine "sostanza chimica" con cui dal Novecento in poi si indicano i prodotti di estrazione e/o di sintesi. Oggi, con il termine farmaco si intendono anche i prodotti biologici (ad esempio, anticorpi) e le cellule stesse, utilizzate come tali, o modificate mediante tecniche di ingegneria genetica, per produrre farmaci/ormoni in loco oppure per rigenerare o riparare tessuti danneggiati (medicina rigenerativa).

Farmaco e Medicinale

A differenza di un farmaco, cos'è un medicinale? Ogni sostanza con proprietà curative o profilattiche, allo scopo di correggere, ripristinare o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione immunologica, farmacologica o metabolica. Il termine "specialità" indica il nome commerciale con cui un principio attivo è posto in vendita. Tale principio attivo viene confezionato nel modo più adatto alle esigenze di somministrazione e di utilizzo. Ad esempio, uno stesso farmaco può essere preparato/formulato dalla stessa azienda e messo in vendita sotto forma di compresse, fiale, sciroppo, pomata ecc.

Preparazione Farmaceutica

Nella preparazione il principio attivo è associato con altri componenti (generalmente) inerti e chiamati eccipienti. Eventuali differenze nella preparazione farmaceutica non modificano le proprietà farmacologiche del principio attivo, ma possono modificarne la farmacocinetica. Di conseguenza, preparati con la stessa quantità di un medesimo principio attivo possono avere effetti clinici diversi per intensità e sviluppo temporale.

• La preparazione può essere eseguita in modo industriale, in base alla Farmacopea Ufficiale o secondo le norme approvate dalle autorità competenti. In questo caso essa è denominata "preparazione officinale" o specialità farmaceutica.
• Quando invece la preparazione viene eseguita dal farmacista (in base alla presentazione di una ricetta medica), essa è denominata "preparazione magistrale".

Quindi i medicinali sono costituiti da eccipienti e principio attivo; dal punto di vista farmacologico andremo soprattutto a parlare del principio attivo non di farmaco. Gli eccipienti invece sono tutti i composti inerti, che devono facilitare l'assunzione. Nel farmaco generico cambiano gli eccipienti, con la stessa quantità di principio attivo, l'effetto, la velocità di azione, facilità di assunzione cambiano a seconda del tipo di eccipienti implicati nella produzione, ma devono essere bioequivalenti le differenze statisticamente sono su base individuale.

Farmaco Generico

Un farmaco/sostanza, quando il brevetto per la sua produzione o per una sua applicazione clinica decade (in genere dopo 15-20 anni), può essere prodotto e venduto liberamente da chiunque, previa autorizzazione da parte delle autorità competenti. Il requisito fondamentale richiesto, oltre alle caratteristiche farmaceutiche di purezza e stabilità, è che il profilo farmacocinetico della nuova formulazione sia sovrapponibile (+20%) a quello del prodotto di riferimento. II vantaggio per chi acquista il farmaco generico è che il prezzo è inferiore, non essendo incluse da parte del produttore le spese per la ricerca e lo sviluppo.

Come Nasce un Farmaco

COME NASCE UN FARMACO? Il chimico farmaceutico ha sempre avuto un ruolo chiave nella progettazione di nuovi farmaci. Numerosi farmaci oggi disponibili sono stati ottenuti con la "sintesi razionale", cioè partendo dalle conoscenze del target biologico che si era identificato. Questo è particolarmente vero per i farmaci progettati partendo dalla struttura del mediatore naturale per un recettore o per un enzima. Vari agonisti e antagonisti dei recettori per i sistemi delle catecolamine, dell'istamina, dell'acetilcolina, oppure inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina II o dell'acetilcolinesterasi, per fare qualche esempio, sono stati ottenuti in questo modo. Ci sono programmi di modellistica molecolare che consentono di determinare le caratteristiche tridimensionali di una serie di molecole attive. Attraverso varie analisi si arriva a ipotizzare la conformazione biologicamente attiva, cioè quella che interagisce con il recettore o con il sito attivo dell'enzima. Si stabilisce la relazione fra le proprietà chimico-fisiche della molecola e l'attività farmacologica. Inoltre, sono disponibili potenti strumenti di analisi per la risoluzione di strutture complesse (ad esempio, cristallografia a raggi X, spettrometria a risonanza magnetica nucleare). Un grande cambiamento è avvenuto a partire da metà degli anni 80 con lo sviluppo della chimica combinatoriale, un approccio rivoluzionario che ha avuto rapida diffusione. L'obiettivo è aumentare il numero di molecole di cui valutare l'attività biologica, e quindi avere maggiori probabilità di scoprire molecole attive. È diventato così possibile produrre anche milioni di molecole strutturalmente correlate. Il principio di base della chimica combinatoriale è costruire collezioni di numerosi prodotti contenenti un alto numero di varianti della struttura fondamentale.

Ricerca e Brevetto

1. RICERCATORE: le industrie farmaceutiche e biotecnologiche, una volta individuate le molecole di interesse, investono ingenti risorse per il loro sviluppo solo se hanno la garanzia di essere proprietarie del prodotto finale, il farmaco. Si richiede pertanto alle autorità competenti la copertura brevettuale delle proprie invenzioni. In pratica si deposita all'ufficio brevetti un documento che descrive i dettagli dell'invenzione. Alcuni punti fondamentali per richiedere e ottenere il brevetto sono:

• V La novità (invenzione non conosciuta in precedenza);
• L'attività inventiva (invenzione non derivabile in modo ovvio dallo stato delle conoscenze);
• La riproducibilità (dalla lettura del testo è possibile riprodurre il contenuto dell'invenzione);
• L'applicabilità industriale.

Ogni gruppo farmaceutico esplora il proprio patrimonio di molecole (da decine di migliaia a milioni), oppure utilizza "chemoteche" di gruppi esterni con cui si stringono accordi di collaborazione. Si aumenta così la probabilità di trovare composti attivi, i cosiddetti hit. Questi sono il punto di partenza, le strutture di base per un successivo sforzo dei chimici farmaceutici e dei biologi il cui compito è identificare il prototipo, il lead compound o composto guida.

Sintesi di Molecole

1. SINTESI DI MOLECOLE: la molecola viene sintetizzata quindi scegliendo il giusto recettore UMANO, sul quale deve andare ad agire a partire da determinati HIT e dando poi luogo ai lead compound. Questa sintesi, in primo luogo computazionale, viene studiata approfonditamente, tenendo in considerazione i gruppi funzionali e le possibili interazioni con il recettore target, ma anche le possibili vie di assorbimento e produzione.

Studi in Vitro

1. STUDI IN VITRO: è importante avere a disposizione un marker, ad esempio, un ligando radioattivo che si lega con elevata affinità al recettore. In mancanza del ligando si possono utilizzare marker che rilevino modificazione di attività funzionali a livello intracellulare sui segnali attivati a seguito del legame fra la molecola e il recettore (ad esempio, formazione di AMP ciclico, attivazione di CREB, variazioni della concentrazione di Ca2+ intracellulare) questi prendono il nome di saggi biologici. L'obiettivo finale è la possibilità di ottenere un composto potente e altamente selettivo che agisca sul target biologico desiderato senza interferire con altri sistemi.