Tossicocinetica, assorbimento, sindrome del bambino blu e botulismo

Tossicocinetica e Assorbimento

Studia da un punto di vista quantitativo l'andamento temporale di una sostanza estranea nell'organismo e degli annessi metaboliti i quali possono essere a loro volta attivi o inattivi; Viene studiato l'assorbimento, la modalità di distribuzione, di metabolizzazione e infine l'eliminazione dall'organismo. (ADME) L'uomo, ha molteplici possibilità di contatto con agenti chimici in grado di recare danno all'organismo. Le fonti principali di esposizione sono gli alimenti e le bevande, l'aria, l'ambiente domestico e quello lavorativo. Gli agenti chimici a cui l'uomo è esposto possono essere sia xenobiotici (intendendo con questo termine tutte le sostanze estranee all'organismo, che sostanze derivanti dal normale metabolismo cellulare in forma aberrante o in quantità non ottimale per l'omeostasi cellulare.

Assorbimento delle Sostanze Estranee

Affinché una sostanza estranea venga assorbita, distribuita, metabolizzata ed infine escreta deve superare la membrana cellulare. La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidi fluido con proteine globulari inserite nella parte idrofobica. Uno dei ruoli principali della membrana citoplasmatica consiste nel permettere l'ingresso di alcune sostanze, ma di escluderne molte altre. Inoltre essa contiene le strutture biochimiche che le permettono l'attività fagocitosica e pinocitotosica ed anche quelle necessarie per il riconoscimento tra cellule. Su di essa sono localizzati numerosi siti recettoriali specifici per il riconoscimento di segnali chimici come ad esempio ormoni, liberati dal altre cellule. All'interno della membrana cellulare vi sono delle proteine che formano

• I canali di membrana altamente selettivi per cationi e anioni inorganici specifici speci
• I pori di membrana che non sono selettivi, permettendo a molecole inorganiche e organiche il passaggio attraverso la membrana.

Versante extracellulare Canale Proteina estrinseca Proteina Intrinseca Recettore Colesterolo Versante intracellulare

Meccanismi di Attraversamento delle Membrane

Sistemi di trasporto passivo

1. Diffusione Semplice

Le molecole riescono ad attraversare la membrana secondo un gradiente di concentrazione, da un compartimento ad alta concentrazione verso uno a bassa concentrazione. Piccole molecole idrofiliche, caratterizzate da un peso molecolare minore di 600 Dalton, permeano la membrana attraverso i pori per l'acqua, mentre le molecole idrofobiche diffondono attraverso il dominio lipidico della membrana. La velocità di diffusione (Vd) dipende dal: -Gradiente di concentrazione tra l'ambiente esterno ed interno della membrana -Dallo spessore della membrana -Dall'area di contatto -Dalla temperatura alla quale avviene il processo A spessore e a temperatura costante il passaggio è governato dalla legge di Fick:

Legge di Fick Δα KA (C1-C) = At d 64/At = velocità di diffusione K - costante di diffusione (dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza) A = area delle membraná (G-C)- differenza di [ ] af lati della membrana d = spessore della membrana La maggior parte delle sostanze tossiche sono piuttosto grandi e presentano un differente grado di solubilità nei lipidi; La loro velocità di trasporto attraverso le membrane e funzione della loro liposolubili. La liposolubili di una molecola viene valutata attraverso il coefficiente di ripartizione. Nei processi di diffusione semplice gioca un ruolo importante anche la ionizzazione delle molecole.Molte sostanze chimiche sono degli acidi o delle basi deboli. In soluzione dunque sono ionizzate secondo la teoria di Arrhenius. -La forma ionizzata è idrosolubile -La forma non ionizzata (apolare), è considerata il liposolubile riesce a permeare la membrana. Il passaggio di una molecola attraverso una membrana biologica dunque sarà determinato dal pH della soluzione e dal pKa specifico della sostanza. Ad esempio, nello stomaco (pH 1-2) un acido debole, come l'acido benzoico, si trova nella forma prevalentemente non ionizzata, quindi più liposolubile di conseguenza è più assorbita in questo distretto. Una base debole invece come l'anilina, si trova nella forma ionizzata a pH gastrico di conseguenza sarà meno assorbita; Nell'intestino tenue (pH 6-7) la situazione è invertita.

Trasporto passivo Trasporto attivo Diffusione facilitata Diffusione passiva ATP MEDICINA ONLINE

2. Filtrazione

Avviene per quelle molecole a basso peso molecolare ed idrofile in grado di passare attraverso i pori di membrana cellulare sfruttando il gradiente idrostatico o la forza osmotica. Le membrane delle cellule che costituiscono i vari tessuti presentano pori di dimensioni differenti ad esempio, -I pori presenti a livello del glomerulo renale sono abbastanza larghi (circa 70 nm) e permettono il passaggio di molecole con un peso molecolare minore di quello dell'albumina (60kDa). -In altre cellule le dimensioni dei pori è minore (<4nm) tale da permettere il passaggio di molecole con un peso molecolare intorno ai 200- 300 Da.

Sistemi di Trasporto Attivo

1. Trasporto Attivo

È un meccanismo di trasporto unidirezionale, contro gradiente di concentrazione, che richiede un sistema di trasporto (Carrier), quindi è specifico, saturabile, competitivo e richiede energia metabolica sottoforma di ATP. Il principale enzima coinvolto è la Na+ K+ ATPasi che richiede per la sua attività la presenza di fosfolipidi, cosa che indica una stretta relazione con una funzione di membrana. Le sostanze vengono trasportate attivamente attraverso la membrana cellulare formando un complesso con una macromolecola carrier presente sul lato extracellulare della membrana. Il complesso xenobiotico-carrier attraversa la membrana e lo xenobiotico viene rilasciato nell'ambiente intracellulare. Il Carrier libero, ritorna verso il lato esterno della membrana dove assume, nuovamente, la sua funzione di trasportatore.

2. Diffusione Mediata o Facilitata

Anche questo caso è mediato da un Carrier, quindi è un meccanismo di trasporto specifico e saturabile che può dare origine a fenomeni di competizione. È un processo che avviene secondo un gradiente di concentrazione che, quindi, non necessita di energia. La diffusione facilitata è tipica di sostanze indispensabili all'organismo come ad esempio gli eritrociti hanno una membrana che favorisce il passaggio di D-glucosio ma non del D- fruttosio o disaccaride quali il lattosio. Un altro esempio è rappresentato dai sistemi di trasporto per gli aminoacidi presenti nelle membrane cellulari i quali sono stereospecifici permettendo un preferenziale passaggio degli L-aminoacidi nei confronti dei loro stereoisomeri destrogiri.

3. Endocitosi

Si distingue in fagocitosi, se il materiale inglobato nella membrana è solido, e pinocitosi se il materiale è in soluzione. È il meccanismo utilizzato in presenza di sostanze ad elevato peso molecolare o di notevoli dimensioni. Esempi sono i virus, il carbone, le particelle di silice, i sali metallici.

Vie di Assorbimento Tossicologico

Le più importanti vie di assorbimento da un punto di vista tossicologico sono quelle naturali, che sfruttano una superficie di assorbimento:

1. Via Inalatoria

L'elevata superficie di scambio con l'esterno, la ricca vascolarizzazione, il veloce flusso ematico e la particolare struttura appiattita dell'epitelio respiratorio favoriscono un attivo assorbimento di molecole, principalmente in fase gassosa, ma anche di solventi e di molecole presenti nell'atmosfera sottoforma di aerosol.

Fattori che influenzano l'assorbimento polmonare:

-Pressione parziale Il processo legato all'introduzione di aria fa aumentare il volume degli alveoli polmonari e conseguentemente la pressione parziale presente in tali distretto. Tale fenomeno favorisce il passaggio dei gas nel circolo sanguigno. -Solubilità Quanto più una sostanza è solubile nel sangue tanto più velocemente potrà essere trasportata nei diversi distretti corporei in quanto tanto più facilmente riuscirà a passare dagli alveoli ai capillari polmonari. All'equilibrio, il rapporto tra la concentrazione del gas nel sangue e la concentrazione del gas e nell'aria ispirata sarà costante. Questo rapporto di solubilità è chiamato coefficiente di ripartizione sangue- aria ed è tipico di ogni gas (ad esempio il coefficiente è pari a 15 per il cloroformio, mentre è di 0,14 per l'etilene.) Per i gas che presentano un basso rapporto di solubilità alla velocità di trasferimento prenderà principalmente dal flusso del sangue che errore ai polmoni, mentre per quei gas che presentano un'alta solubilità, questo dipenderà dalla velocità e dall'intensità della respirazione.

2. Via Cutanea

La barriera più immediata interposta tra l'individuo e l'ambiente è rappresentata proprio dalla cute con le sue strutture e i suoi annessi. La penetrazione attraverso l'epidermide avviene per diffusione passiva e pertanto sono favorite le sostanze più lipofile come fitofarmaci, solventi e gas nervini. Nel mammifero, la porzione più esterna dell'epidermide è rappresentato dallo ciao bello corneo che ha una struttura difficilmente superabile dalla maggior parte degli xenobiotici. in fase solida; Va ricordato inoltre che lo stato corneo differisce in struttura nelle varie zone del corpo ad esempio la zona plantare e quella palmare presentano uno spessore maggiore rispetto alle zone del corpo caratterizzate da una maggiore flessibilità. Da questo si deduce come le diverse zone della cute presentano una differente permeabilità agli agenti esterni. Lesioni agli strati superficiali, escoriazioni o addirittura ferite profonde rendono accessibile la penetrazione a xenobiotici. Lo stato di idratazione della cute è un fattore discriminante nell'assorbimento delle sostanze. In condizioni normali lo strato corneo è parzialmente idratato (contiene circa il 7% di acqua); questa quantità di acqua aumenta notevolmente la permeabilità delle sostanze rispetto alla permeabilità di uno strato corneo completamente anidro. Solventi come il dimetilsolfossido (DMSO) possono facilitare la penetrazione dello xenobiotico attraverso la via percutanea. L'assorbimento cutaneo può essere ovviamente sfruttato a scopo terapeutico, ad esempio i cerotti applicati in una zona intatta della cute caratterizzati da una membrana permeabile che regola il flusso costante del composto dal deposito di sostanza attiva attraverso lo stato dell'adesivo, alla cute. Gli estrogeni, per esempio, penetrano attraverso la cute ed entrano direttamente in quantità fisiologiche nel circolo ematico in forma non metabolizzata. Questa forma di somministrazione ha fondamentalmente due pregi Intano evita la somministrazione orali di dosi elevate, e quindi potenzialmente pericolose, l'estrogeno somministrato per via orale viene infatti in gran parte trasformato nei suoi metaboliti e nei suoi prodotti di coniugazione nell'intestino e soprattutto nel fegato. In secondo luogo questo sistema consente di mantenere invariate le concentrazioni sieriche di estrogeno in quanto il rilascio viene secondo una cinetica controllata.