Patologia Sistematica IV, Reumatologia: Sindrome di Sjögren, Miositi e Lupus

Patologia Sistematica IV - Reumatologia - Lezione 5

06/12/2023
Sbobinatore 1: Ilenia Calcara;
Revisionatore 1: Sophie Balzano
Sbobinatore 2: Elena Pulselli;
Revisionatore 2: Chiara Schiano
Sbobinatore 3: Claudia Bellomo
Revisionatore 3: Francesco Corpora
Sbobinatore 4: Ivan Rizzo
Revisionatore 4: Giorgia Vezzuso
Revisionatori 2024: Danilo Giambartino, Greta Ciappina, Virginia Gianformaggio, Giusi Cascio
Sindrome di Sjögren - Miositi - Lupus eritematoso sistemico - Fibromialgia

Sommario

Paragrafo 1: SINDROME DI SJOGREN: CENNI STORICI
3
Paragrafo 1.1: DEFINIZIONE
4
Paragrafo 1.2: EPIDEMIOLOGIA
4
Paragrafo 1.3: PATOGENESI.
5
Paragrafo:1.4 ISTOPATOLOGIA
6
Paragrafo 1.5: MANIFESTAZIONI CLINICHE GHIANDOLARI
7
Paragrafo 1.6: MANIFESTAZIONI EXTRAGHIANDOLARI
8
Paragrafo 1.6.1: Coinvolgimento articolare
8
Paragrafo 1.6.2: Coinvolgimento cutaneo
8
Paragrafo 1.6.3: Coinvolgimento polmonare
9
Paragrafo 1.6.4: Coinvolgimento renale
10
Paragrafo1.6.5: Coinvolgimento gastrointestinale.
11
Paragrafo 1.6.6: Coinvolgimento SNC e SNP
11
Paragrafo 1.6.7: Malattie autoimmuni
11
Paragrafo 1.6.8: Disordini linfoproliferativi
11
Paragrafo 1.7: DIAGNOSI
12
Paragrafo 1.8: PROGNOSI
16
Paragrafo 1.9: TERAPIA
16
Paragrafo 2: MIOSITI
17
Paragrafo 2.1: INQUADRAMENTO STORICO
18
Paragrafo 2.2: EPIDEMIOLOGIA
19
Paragrafo 2.3: PATOGENESI
20
Paragrafo 2.4: AUTOANTICORPI ASSOCIATI ALLE IIM (MAA)
21
Paragrafo 2.5: DERMATOMIOSITI.
23
Paragrafo 2.6: Dermatomiosite anti-Mi2
25
1Paragrafo 2.6.1: Manifestazioni cliniche
25
Paragrafo 2.7: Dermatomiosite anti-MDA5
26
Paragrafo 2.7.1: Manifestazione cliniche
27
Paragrafo 2.7.2: Rischi correlati
28
Paragrafo 2.7.3: Forme di dermatomiosite anti-MDA5.
28
Paragrafo 2.8: Dermatomiosite anti-TIF1gamma.
.......
28
Paragrafo 2.8.1: Manifestazioni cliniche
28
Paragrafo 2.8.2: TIF1gamma e associazione alla carcinogenesi
30
Paragrafo 2.8.3: Immunopatogenesi TIF1gamma
31
Paragrafo 2.9: Dermatomiosite anti-NXP2
32
Paragrafo 2.9.1: Manifestazioni cliniche
32
Paragrafo 2.10: Dermatomiosite anti-SAE
33
Paragrafo 2.10.1: Manifestazioni cliniche
33
Paragrafo 2.11: Altre tipologie di anticorpi
33
Paragrafo 2.12: Sindrome anti-sintetasi.
33
Paragrafo 2.12.1: Manifestazioni cliniche
34
Paragrafo 2.12.2: Produzione anticorpale.
34
Paragrafo 2.12.3: IPAF
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Paragrafo 2.12.4: Pattern di immunofluorescenza
35
Paragrafo 2.13: Miosite autoimmune necrotizzante
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Paragrafo 2.13.2: Anti-HMGCR.
36
Paragrafo 2.13.3: Quadro istologico nella miopatia necrotizzante.
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Paragrafo 2.14: Miosite da corpi inclusi
39
Paragrafo 2.14.1: Terapia
40
Paragrafo 2.14.2: Hallmark diagnostico
40
Paragrafo 2.15: Polimiosite
40
Paragrafo 2.15.1: Manifestazioni cliniche
40
40
Paragrafo 2.16: Anticorpi miosite-associati
Paragrafo 2.17: Miosite nel paziente pediatrico
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Paragrafo 2.17.1: Specificità anticorpale nel paziente pediatrico.
42
Paragrafo 2.17.2: Manifestazioni cliniche
42
Paragrafo 2.18: Presentazione clinica in IIM (inflammatory idiopathic myopathies)
42
Paragrafo 2.18.1: Coinvolgimento muscolare
42
Paragrafo 2.18.2: Coinvolgimento cutaneo.
43
2
36
Paragrafo 2.13.4: Immunofluorescenza
38Paragrafo 2.18.3: Coinvolgimento polmonare
44
Paragrafo 2.18.4: Pattern alla TAC
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Paragrafo 2.18.5: Coinvolgimento cardiaco
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Paragrafo 2.18.6: Coinvolgimento esofageo
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Paragrafo 2.18.7: Coinvolgimento articolare
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Paragrafo 2.18.8: Diagnosi
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Paragrafo 2.18.9: Esami di laboratorio
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Paragrafo 2.18.10: Imaging
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Paragrafo 2.18.11: Biopsia muscolare
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PARAGRAFO 2.19: Tecniche per studiare il coinvolgimento extravascolare
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PARAGRAFO 2.20: Diagnosi differenziale
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PARAGRAFO 2.21: Forme tossiche
54
PARAGRAFO 2.22: Trattamento
55
PARAGRAFO 2.22.1: Farmaci ancora in fase di studio.
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PARAGRAFO 2.22.2: Complicanze più severe.
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PARAGRAFO 3: LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
57
PARAGRAFO 3.1: DIAGNOSI
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PARAGRAFO 3.2: MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA NEFRITE LUPICA
59
PARAGRAFO 3.3: CLASSI DEL COINVOLGIMENTO RENALE
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PARAGRAFO 3.4: RIASSUNTO MANIFESTAZIONI CLINICHE NEFRITE
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PARAGRAFO 3.5: COME INTERVENIRE IN CASO DI PAZIENTE AFFETTO DA LES
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PARAGRAFO 4: FIBROMIALGIA
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PARAGRAFO 4.1: SINTOMI "CENTRALI"
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PARAGRAFO 4.2: PATOGENESI ED EZIOLOGIA
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PARAGRAFO 4.3: ASPETTI CLINICI
62
PARAGRAFO 4.4: DIAGNOSI
63
PARAGRAFO 4.5: TERAPIA
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Sindrome di Sjögren: Cenni Storici

La sindrome di Sjögren, nota anche come cheratocongiuntivite sicca, è una patologia relativamente recente, sebbene siano stati identificati singoli casi alla fine del XIX secolo. Nel 1933 con la descrizione di 19 casi da parte di Sjögren la malattia è stata caratterizzata e definita come entità autonoma e negli anni '50 il termine "sindrome di Sjögren" è entrato nel vocabolario medico. La chiarezza sul fatto che si tratti di una patologia autoimmune è arrivata nel 1982 con l'individuazione degli autoanticorpi anti-Ro e anti -La (in passato definiti rispettivamente anti-SSa e anti-SSb): anticorpi patognomonici che rientrano sia tra i criteri classificativi ma anche nel pattern sieroimmunologico.
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Definizione della Sindrome di Sjögren

Malattia autoimmune sistemica caratterizzata da infiammazione delle ghiandole esocrine (salivari e lacrimali) che ne altera la funzione, ma anche la morfologia nelle fasi molto avanzate: si può definire una esocrinopatia autoimmune (*ma ancora più nello specifico potremmo parlare di epiteliopatia autoimmune perché ad esser colpito è l'epitelio di queste ghiandole*) dominata da cheratocongiuntivite sicca. Dunque, i due sintomi su cui porre l'attenzione sono la xerostomia e la xeroftalmia, fermo restando che è una patologia che presenta, in almeno un terzo dei pazienti, un coinvolgimento sistemico extraghiandolare.
*Inoltre, nell'organismo vi sono altre ghiandole esocrine come il pancreas; quindi, potreste trovare pazienti che presentano una cattiva digestione; qualche altra zona del corpo con ghiandole esocrine che condividono una modalità di secrezione simile a quella delle ghiandole lacrimali vi sono nella trachea, per cui questi pazienti soffrono spesso di xerotrachea, o anche a livello dell'apparato riproduttivo vi sono pazienti che presentano xerovagina, e ovviamente anche a livello cutaneo. *
Distinguiamo clinicamente due forme:

• primitiva: malattia caratterizzata da xerostomia e la xeroftalmia, associate in maniera più o meno variabile a manifestazioni extraghiandolari, in assenza di altre patologie autoimmuni sistemiche in overlap con la sintomatologia sicca.
• secondaria: vi è la stessa clinica rispetto alla precedente, ma in questo caso è in sovra-diagnosi con un'altra malattia autoimmune sistemica (artrite reumatoide, sclerosi sistemica, LES ;* ma anche miositi infiammatorie con impegno peggiore dell'esofago: infatti se un paziente ha già difficoltà a deglutire, la fase orofaringea della deglutizione diventa veramente complessa in questi pazienti*), in relazione al fatto che la disreattività autoimmune prevede un background genetico di predisposizione che non la rende univoca, ma potrebbe essere sufficientemente multiforme da prendere le manifestazioni cliniche tanto di una patologia quanto di un'altra.

Epidemiologia della Sindrome di Sjögren

Presenta un'incidenza di 3-11 casi ogni 100.000 mila abitanti ed una prevalenza tra lo 0,15% e il 3,3% nella popolazione generale. Vi è una predominanza nel sesso femminile con rapporto 10:1 tra sesso maschile e femminile con picco di età di esordio tra 30 e 50 anni. Il picco spostato nel periodo *peri o* post-menopausale è da attribuire al deficit di estrogeni che predispone all'esposizione degli antigeni contro cui avviene lo sviluppo della risposta immunitaria nella malattia, favorendo quindi la presentazione degli autoantigeni da parte delle cellule epiteliali ghiandolari salivari ai linfociti T CD4+.
I costi sono importanti dal momento che i pazienti possono avere complicanze rilevanti. Ad esempio, una secchezza oculare può portare a congiuntiviti frequenti, fissurazioni e ulcere corneali.
Vi è anche una differenza in relazione all'età:

• Bambini: meglio tollerata che negli adulti; * non si manifesta come negli adulti con occhi e bocca secca* e l'evento che porta il bambino all'attenzione dei sanitari è la tumefazione ricorrente e recidivante delle ghiandole salivari. * Sono pazienti che hanno rush cutanei, porpora importanti in presenza di ipergammaglobulinemia *.

Quando si ha tumefazione delle parotidi e sottomandibolari l'aspetto del volto ricorda quello della parotite.

• Adulti: nel paziente di sesso maschile vi è un più grave coinvolgimento oculare rispetto a quello sistemico che tende ad essere più lieve rispetto a quello che si ha nelle donne.
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Patogenesi della Sindrome di Sjögren

Si tratta di una patologia multifattoriale in cui coesiste un'interrelazione tra fattori genetici e ambientali:
Fattori genetici

• geni dell'HLA: guidano l'esposizione dell'antigene e quindi l'inizio di una risposta autoimmunitaria.
• signaling dell'interferone di tipo I (*come ad esempio STAT-4*): è riscontrabile anche nel lupus e nelle miositi,infatti queste patologie possono essere descritte come "interferonopatie". L'interferone è una citochina pro-infiammatoria, pleiotropica, il cui recettore si trova a livello di tutti gli organi e tessuti ed è anche driver delle manifestazioni sistemiche: fatigue, astenia, febbre e febbricola persistente. L'interferone I inoltre è prodotto abbondantemente dalle cellule dendritiche plasmacitoidi.
• signaling di NF-kb, che guida la produzione di citochine pro-infiammatorie
  . IL-12 A, BLK, TNIP1
• Varianti polimorfiche di IL-6, CXCL12, CXCL13 (quest'ultima chemochina è importante nel predisporre alla formazione di centri germinativi extrafollicolari.).
• * In particolare, quelle citochine coinvolte nei meccanismi di sinapsi immunologica, che vanno a interagire nella comunicazione tra cellule b e cellule dendritiche *.

Fattori ambientali

• infezioni virali (Epstein-Barr, EBV *il quale va in latenza soprattutto nei linfociti B, ricordate che e anche associato a sviluppo di linfomi*): i virus agiscono con doppio meccanismo, ovvero mimetismo antigenico e predisposizione all'iperattività delle cellule B. Inparticolare l'Epstein-Barr può localizzarsi a livello linfonodale introducendo sequenze virali definite ALU nel genoma della cellula ospite ed inoltre è in grado di determinare uno stimolo cronico sui linfociti B. Il tropismo di questo virus è per cellule che sono importanti nel sistema immunitario, che producono anticorpi quando sono committed verso plasmacellule.
• fumo di sigaretta;
• ormoni sessuali: * sembra che gli estrogeni stimolino la presentazione degli auto antigeni da parte delle cellule epiteliali salivari alle cellule T CD4+ *;
• microbiota: in questi pazienti non si fa riferimento esclusivamente ad un microbiota intestinale, ma è stato messo in evidenza da recenti studi anche un microbiota specifico sia a livello dell'occhio che del cavo orale.

Riprendendo la patogenesi si ha un'interazione tra fattori genetici ed ambientali, in seguito alla quale si determina un'alterazione delle tight junctions (analogamente a quanto accade a livello intestinali nelle spondiloartriti), con conseguente infiammazione che coinvolge direttamente l'epitelio ghiandolare, tant'è che in questa patologia riconosciamo come fattore patogenetico un epitelite autoimmune.
In particolare, a livello dell'epitelio ghiandolare si hanno dei fenomeni di apoptosi con liberazione di autoantigeni che vengono riconosciuti dal sistema immunitario, che è abnormemente attivato, con produzione di autoanticorpi. Le cellule epiteliali sono protagonisti attivi dell'immunità perché sono in grado di produrre citochine, cooperando all'attivazione della risposta infiammatoria.
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