Patologia medica e specialità: tolleranza immunitaria e complicanze trapianti

Riepilogo della lezione precedente

Si è parlato di Tolleranza, come un fenomeno attraverso il quale il sistema immunitario riconosce ciò che è self da ciò che non lo è. Essa può esser distinta in:

• tolleranza centrale, che avviene nel timo in epoca neonatale
• tolleranza periferica, che avviene negli organi linfoidi secondari e si associa alle caratteristiche proprie dell'antigene, in base alle quali, è più o meno in grado di suscitare la risposta immunitaria.

Trapianto e perdita della tolleranza

La tolleranza, dunque fa si che l'organismo non aggredisca le cellule che esprimono antigeni self, perciò, se dovesse venir meno questo fenomeno, avverrebbe proprio l'aggressione da parte del sistema immunitario nei confronti di quelle strutture che hanno perso la caratteristica antigenica che le fa riconoscere come self.

Abbiamo detto che esiste una sorta di analogia nel tipo di risposta immunitaria che si instaura, tra il trapianto di organo e una condizione di perdita di tolleranza, come nelle malattie autoimmuni:

i meccanismi attraverso i quali l'organismo aggredisce quelle strutture i cui antigeni hanno perso le caratteristiche self sono esattamente gli stessi attraverso cui aggredisce gli organi trapiantati, che veicolano antigeni che ovviamente non sono self.

Il danno che si viene a creare dall'attivazione del sistema immunitario nel trapianto d'organo è limitato all'organo trapiantato, mentre nelle condizioni patologiche autoimmuni, talvolta il danno non coinvolge solo un organo bensì tutto l'organismo (quindi danno organo-specifico o sistemico); l'estensione del danno dipende molto dal tipo di reazione di ipersensibilità che viene attivata.

... fine riepilogo della lezione precedente.

Meccanismi principali alla base della perdita della tolleranza

I principi alla base della perdita della tolleranza sono numerosi, estremamente complessi e ancora in fase di studio, ma quelli maggiormente paradigmatici sono:

• mimetismo molecolare
• desegregazione d'antigene
• modificazione del self
• espressione aberrante degli antigeni del sistema HLA di classe II

Mimetismo molecolare

È un meccanismo secondo cui molecole estranee, o microrganismi nella fattispecie, che hanno caratteristiche antigeniche molto simili ad antigeni self, quando penetrano nell'organismo, fanno si che la risposta immunitaria, che normalmente verrebbe indotta per attaccare quell'antigene, agisca anche sull'antigene self, proprio per l'estrema somiglianza tra i due antigeni.

prototipo di questo tipo di tolleranza è la febbre reumatica, causato da un batterio gram +, lo streptococco beta-emolitico, il quale presenta sulla sua superficie un antigene molto simile ad altri espressi sull'endotelio delle valvole cardiache, delle sierose articolari, delle sierose che circondano gli organi toracici, come il cuore; per cui, la risposta immunitaria aggredisce sia lo streptococco sia gli antigeni self.

Si instaura una condizione patologica che si manifesta a distanza di qualche giorno dall'infezione (10-12 giorni), per dare il tempo ai meccanismi dell'immunità adattativa di completarsi: produzione di anticorpi antigene-specifico e la proliferazione di cloni T cellulari antigene-specifici.

In queste condizioni, finché perdurano gli anticorpi, perdura anche l'interessamento dei vari organi: se intaccano le sierose articolari provocheranno artrite, se intaccano le sierose delle valvole cardiache provocheranno endocardite, e così via; bisognerebbe agire precocemente con interventi terapeutici perché, a differenza delle sierose articolari, che una volta eliminata la causa si ha la "restituitio ad integrum", il coinvolgimento delle sierose delle valvole cardiache potrebbe provocare dei danni strutturali anche permanenti.

Desegregazione d'antigene

Esistono delle strutture che sono circondate da una sorta di guaina protettiva che impedisce loro il contatto con le cellule del sistema immunitario; nel momento in cui, per qualsiasi motivo (generalmente una flogosi), le cellule immunitarie dovessero entrare in contatto con tali strutture, non riconoscendole come self, le aggredirebbero.

Modificazione del self

Alcuni eventi patologici (traumi o flogosi) possono indurre modificazioni strutturali degli antigeni self che non vengono più riconosciuti come tali e vengono aggrediti dal sistema immunitario.

Espressione aberrante degli antigeni del sistema HLA di classe II

Affinché ci sia l'attivazione del sistema immunitario, c'è bisogno di quella sorta di unione chiave-serratura, in cui la chiave è rappresentata dall'espressione contemporanea dell'antigene processato sulla superficie della cellula APC e delle molecole HLA-I o HLA-II (che attivano rispettivamente CD8+ e CD4+), mentre la serratura proprio dal TCR di CD8+ e CD4+.

In condizioni particolari come una patologia autoimmune, in cui la terapia ha reso silenti le manifestazioni cliniche della malattia, poiché ha ridotto l'espressione di MHC, un nuovo evento infiammatorio, che induce rilascio di citochine pro infiammatorie (TNFaplha, Il-6, Il-1beta, Il-17) potrebbe nuovamente aumentare l'espressione di MHC, in particolare MHC-II; dunque, quell'antigene espresso sulla cellula APC, che prima non induceva risposta immunitaria perché mancava la co-espressione di HLA-II, ora che quest'ultimo viene espresso ad opera delle citochine, attiva la risposta stessa.

Esempio: una signora che è affetta da una malattia autoimmune molto grave, il lupus eritematoso sistemico (LES), tenuta sotto controllo dalla terapia immunosoppressiva, nel momento in cui contrae una banale influenza, o qualsiasi malattia infettiva- infiammatoria, che induce risposta immunitaria con rilascio di citochine, aumenta l'espressione di MHC-II e riparte così l'autoaggressione e la malattia.

Ciò si può verificare ovviamente anche in caso di trapianto d'organo con il medesimo maccanismo.

Il professore preferisce l'espressione "condizione patologica" anziché "malattia"

L'autoimmunità è quindi legata alla perdita della tolleranza ed è un modello di condizione patologica che si riferisce alla componente adattativa dell'immunità; esiste, in realtà, anche un modello di condizione patologica legata alla rottura dei meccanismi di controllo dell'immunità innata, rappresentate dalle malattie auto-infiammatorie.

Spesso c'è una sorta di sovrapposizione tra le due.

Reazioni di ipersensibilità

Sono le reazioni alla base del danno d'organo nelle condizioni patologiche autoimmuni.

• Reazioni di tipo I=> reazioni IgE mediate che appartengono alla condizione di atopia o allergia, sono reazioni allergiche e le cellule effettrici sono i mastociti. Il responsabile è un allergene che entra nell'organismo, viene legato dalla regione variabile dell'Ig, la quale poi con la regione costante lega il proprio recettore sulla superficie del mastocita, attivandolo e portando alla degranulazione della cellula con attivazione della risposta immunitaria.
• Reazioni di tipo II=> è una reazione citotossicità anticorpo- mediata indiretta; le classi di immunoglobuline coinvolte sono le IgG o le IgM.
• Reazioni di tipo III=> reazioni dovute a formazione di immunocomplessi; questi ultimi si formano dal legame di antigeni in eccesso con i loro specifici anticorpi e attivazione del complemento. Solitamente tali