Neurolettici e antipsicotici: classificazione, meccanismi d'azione e implicazioni

Neurolettici o Antipsicotici o Tranquillanti Maggiori

I farmaci Antipsicotici sono utilizzati principalmente per trattare la schizofrenia, ma sono efficaci anche in altri stati psicotici-maniacali nonché come tranquillanti nei soggetti agitati e violenti. Tali farmaci non sono curativi ma permettono al paziente con schizofrenia di vivere in un ambiente che gli assicuri un'adeguata assistenza.

• Neurotrasmettitori coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia: dopamina (DA); serotonina (5-HT); acetilcolina (Ach) e derivati che hanno effetti allucinatori; glutammato (Glu); GABA > l'aumento del tono GABAergico può scatenare una psicosi (effetto collaterale comune negli antiepilettici).
• La schizofrenia è caratterizzata da 2 importanti cluster sintomatologici:
  • Sintomi positivi, clinicamente evidenti: allucinazioni, delirio, disorganizzazione del pensiero.
  • Sintomi negativi, subclinici: appiattimento emotivo-affettivo con ridotte relazioni interpersonali, anedonia, apatia, abulia.

I vecchi antipsicotici, definiti tipici, agiscono sui sintomi positivi con azione prevalentemente antagonista del sistema dopaminergico > es. Clorpromazina (appartiene alla classe delle Fenotiazine), uno dei primi neurolettici. I nuovi antipsicotici, definiti atipici, hanno un effetto maggiore sui sintomi negativi con azione prevalentemente antagonista del sistema serotoninergico. Hanno invece un'azione più blanda sul sistema dopaminergico.

• Ipotesi dopaminergica della schizofrenia.
  1. Come è nata tale ipotesi ?. Diversi studi hanno documentato come sostanze da abuso (cocaina, amfetamina) che interagiscono con il sistema catecolaminergico (e in modo particolare con quello dopaminergico) inducano, con l'uso cronico, sintomi psicotici sovrapponibili alla sintomatologia positiva della schizofrenia. Anche i farmaci che potenziano la trasmissione dopaminergica, come la Levodopa (utilizzata nel trattamento del Parkinson), possono determinare la comparsa di allucinazioni e deliri.
  2. Le vie dopaminergiche sono fondamentalmente quattro:
     • La via nigro-striatale che collega la sostanza nigra ai gangli della base. Gli antipsicotici tipici agiscono direttamente su questa via e possono determinare una condizione di parkinsonismo iatrogeno, con molti segni similari, ma non uguali, a quelli del Parkinson.
     • La via mesolimbica che collega l'area tegmentale ventrale alle strutture del sistema limbico. Un aumento del tono dopaminergico della via mesolimbica è responsabile dei sintomi positivi della schizofrenia.
     • La via mesocorticale che collega l'area tegmentale ventrale alla corteccia frontale; è intercalata nella cognitività. I sintomi negativi della schizofrenia derivano da una riduzione della funzionalità del sistema dopaminergico mesocorticale. Le disfunzioni cognitive possono accompagnare la patologia schizofrenica, ma spesso sono una conseguenza del trattamento con antipsicotici tipici. Quindi, gli antipsicotici tipici riducendo il tono dopaminergico a livello del sistema limbico limitano la sintomatologia psicotica (tengono "sedato" il paziente), ma la medesima inibizione dopaminergica a livello della corteccia prefrontale compromette la cognitività del paziente e l'interazione con l'ambiente circostante. N.B. Gli antipsicotici atipici non compromettono questa via e quindi la cognitività.
     • La via tubero-infundibolare che collega l'ipotalamo all'ipofisi ed è responsabile del feedback inibitorio sul rilascio di prolattina; invece, la serotonina ne favorisce il rilascio tramite azione diretta sui recettori serotoninergici ipofisari I neurolettici tipici ad alta attività anti-dopaminergica (es. Aloperidolo) determinano un aumento considerevole del rilascio di PRL. Gli antipsicotici atipici, inibendo il tono serotoninergico mantengono livelli fisiologici di prolattina controbilanciando il debole blocco (indotto dagli stessi) dei recettori D2.
• Ipotesi serotoninergica della schizofrenia. I farmaci antipsicotici atipici agiscono sul 5HT2A, un sottotipo del recettore della serotonina. Il blocco recettoriale esita in un miglioramento dei sintomi negativi della schizofrenia ed in una riduzione degli effetti motori collaterali simil "parkinsoniani" dovuti agli antipsicotici tipici. 1L'efficacia degli antipsicotici atipici testimonia un forte coinvolgimento della neurotrasmissione serotoninergica nella schizofrenia; infatti, gli agonisti serotoninergici come LSD possono slatentizzarla anzitempo o esacerbarne i sintomi.
• Interazione serotonina-dopamina. In prossimità dell'area tegmentale ventrale sono presenti i nuclei del rafe, agglomerati neuronali a trasmissione serotoninergica. Tali neuroni interagiscono con i neuroni dopaminergici, prevalenti nell'area tegmentale ventrale, inibendoli non solo a livello sottocorticale ma anche corticale. Questo è il motivo per cui gli antipsicotici atipici non interferiscono con la cognitività, anzi la preservano: antipsicotico atipico > riduzione tono serotoninergico > ridotta inibizione dopaminergica mesocorticale. N.B. Ricorda: la corteccia frontale è intercalata nella cognitività.
• Ipotesi glutammatergica della schizofrenia. Nasce dall'osservazione fatta sull'abuso di una sostanza conosciuta come "polvere d'angelo" ossia la fenciclidina. Questa è un'antagonista dei recettori NMDA per il glutammato e induce una sintomatologia psicotica con sintomi positivi, sintomi negativi e disfunzioni cognitive. C'è stato un periodo in cui gli antagonisti selettivi del recettore del glutammato (soprattutto NMDA) sono stati studiati e utilizzati nell'uomo per tentare di bloccare l'evoluzione di alcune patologie come lo stroke ischemico, lo stroke emorragico e l'epilessia. La conseguente comparsa di manifestazioni psicotiche ha portato alla sospensione dell'uso di queste molecole per il trattamento di tali patologie.
• Classificazione degli antipsicotici.
  1. Antipsicotici classici o tipici o di 1º generazione, hanno un meccanismo d'azione principale di antagonismo dei recettori dopaminergici D2 (sono sia pre che post-sinaptici). Gli antipsicotici classici possono essere classificati in alta, intermedia o bassa potenza in base all'affinità per i recettori D2. Gli antipsicotici ad alta potenza possiedono maggiore affinità per i recettori dopaminergici; gli antipsicotici a bassa potenza, raramente utilizzati, possiedono una minore affinità per i recettori dopaminergici e un'affinità relativamente maggiore per i recettori alfa-adrenergici, muscarinici e istaminici. Pertanto, mentre gli antipsicotici ad alta potenza interferiscono prevalentemente con il sistema extra-piramidale e con quello endocrino (l'iperprolattinemia si associa ad una serie di disturbi endocrinologici), gli antipsicotici a bassa potenza sono responsabili di una serie di effetti collaterali derivanti dai seguenti blocchi recettoriali:
     • M1 (recettore muscarinico) > secchezza delle fauci (xerostomia), midriasi, stipsi e disuria.
     • H1 (recettore istaminergico) > effetti ipnoinducenti, sedativi ed oressizanti (1 di peso).
     • al (recettore adrenergico) > effetto ipotensivo con tachicardia riflessa.

In passato l'efficacia clinica di tali farmaci era confermata dalla capacità di indurre EPS -> sintomi extrapiramidali minimi, ossia un insieme di disturbi dei movimenti muscolari involontari. Quindi la compromissione del sistema extrapiramidale (es. segno della troclea) del paziente era la prova che la dose di neurolettico somministrato fosse sufficiente per avere effetto antipsicotico. N.B. La comparsa del segno della troclea indicava che circa l'80% dei recettori D2 erano stati antagonizzati. Gli studi odierni hanno dimostrato come l'effetto antipsicotico sia svincolato ed indipendente dalla compromissione del sistema extrapiramidale. Azione degli antipsicotici tipici sulle vie dopaminergiche:

• Via nigro-striatale -> sintomi extrapiramidali + discinesia tardiva (dopo anni dal trattamento).
• Via mesolimbica > miglioramento dei sintomi positivi. Via mesocorticale > nessun miglioramento dei sintomi negativi + peggioramento delle capacità cognitive.
• Via tubero-infundibolare > aumentato rilascio di prolattina.

Classificazione dei Neurolettici Tipici

Fenotiazine, divise a seconda della catena. Butirrofenoni. Tioxanteni.

• Piperaziniche: Flufenazina, Perfenazina, Acetofenazina.
• Piperidiniche: Tioridazina.
• Alifatiche: Cloropromazina. Aloperidolo. Clopentixolo, Tiotixene.

I Tioxanteni si differenziano dalle Fenotiazine per la sostituzione di un atomo di azoto con uno di zolfo > ciò aumenta il carattere lipofilo della molecola > una quota maggiore di farmaco somministrato raggiunge il SNC.

22. Antipsicotici atipici o di 2º generazione, hanno un meccanismo d'azione multiplo con uno spiccato antagonismo dei recettori 5HT2A e in misura minore dei D2. Avendo uno spettro d'azione più ampio determinano meno frequentemente disturbi extra-piramidali o iperprolattinemia.

Antipsicotici Atipici: Esempi e Caratteristiche

Clozapina (Dibenzodiazepina). Quetiapina (Dibenzossazepina). Olanzapina (Tienobenzodiazepina). Risperidone (Benzisossazolo). Sertindolo. Ziprasidone. Amisulpride, un antipsicotico tipico che per i suoi effetti viene collocato negli atipici. N.B. Ha azione antagonista anche sui recettori D3. Aripiprazolo -> fa parte degli antipsicotici di 3º generazione ed è un agonista parziale dei recettori D2. Nuovi agonisti parziali sono: Brexpiprazolo e Cariprazina.

La Clozapina è stata tra i primi antipsicotici atipici sintetizzata. È piuttosto efficace nella schizofrenia farmaco-resistente ma possiede una spiccata tossicità essendo responsabile di anemia emolitica. Dopo un iniziale ritiro dal commercio, è stata nuovamente riproposta nella terapia delle forme resistenti (non come "first line" nella schizofrenia di nuova diagnosi) con l'indicazione di monitorare la crasi ematica del paziente prima della prescrizione e durante il trattamento (soprattutto nelle prime 4 sett.). Gli agonisti parziali dei recettori D2 sono antipsicotici di 3º generazione molto maneggevoli con un meccanismo d'azione multiplo; infatti, vengono utilizzati anche nei disturbi da "addiction". Aripiprazolo, Brexpiprazolo e Cariprazina sono i farmaci di 1º scelta nei pazienti con doppia diagnosi -> psicosi + addiction.

• Antipsicotici Atipici.
  1. Meccanismo d'azione. Hanno un meccanismo d'azione multiplo: VIA DOPAMINERGICA ANTAGONISMO RECETTORIALE EFFETTO 5HT 2A VIA MESO CORTICALE D2 MIGLIO RAMENTO DEI SINTOMI NEGA TIVI 5HT 2A VIA NIGRO-STRIATALE D2 RIDUZIONE DEI SINTOMI EXTRAPIRAMIDALI VIA TUBERO- INFUND IBOLA RE 5HT 2A D2 RIDUZIONE DEL RILASCIO DI PROLATTINA 5HT 2A VIA MESOLI MBICA D2 TR ATT AMENTO DEI SINTOMI POSI TIVI
     • Antagonismo recettoriale 5- HT2A/D2, con maggiore affinità per i 5-HT2A rispetto ai D2.
     • L'Aripiprazolo agisce da agonista parziale dei recettori D2 e 5HT1 e da antagonista dei recettori 5-HT2A.
     • Azione su altri recettori come 5- HTIA, 5-HT1D, 5-HT20, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, a1, M1, NMDA e GABA.

Nelle prime 3 vie dopaminergiche, gli antipsicotici atipici agiscono prevalentemente sul recettore della serotonina; nella via mesolimbica l'antagonismo recettoriale è spostato sui recettori D2 perché hanno una maggiore espressione a livello del sistema limbico. Questo è il motivo per cui gli antipsicotici atipici migliorano anche i sintomi positivi della schizofrenia.

1. Affinità recettoriale. Tutti gli antipsicotici atipici hanno una maggiore affinità recettoriale per i recettori 5-HT2A rispetto ai D2. L'unica eccezione è l'Aripiprazolo che ha una maggiore affinità per i recettori D2 dove agisce da agonista parziale preservando e migliorando la cognitività residua del paziente schizofrenico.
2. Tempo di dissociazione degli antipsicotici atipici dal recettore D2. Gli antipsicotici atipici sono caratterizzati da una rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 > ciò consente alla dopamina endogena di avere nuovamente accesso al recettore riducendo la possibilità di effetti indesiderati. "Gli antipsicotici tipici hanno invece un elevato tempo di dissociazione > bloccano a lungo il recettore D2 impedendo alla dopamina (in condizioni fisiologiche) di legarsi ad esso". Koff > gli antipsicotici hanno Kon simili ma Koff differenti. Poiché la costante di dissociazione è pari a: Kd =- Kon Kon = costante di velocità della formazione del complesso farmaco-recettore. Koff = costante di velocità della scissione del complesso farmaco-recettore. 3