Biologia della cellula tumorale: neoplasia, tumore e cancro

Cellula Tumorale: Neoplasia, Tumore e Cancro

I termini neoplasia. tumore e cancro nel parlato sono spesso utilizzati senza distinzione. In ambito biologico hanno significati differenti:

• TUMORE - dal latino tumor. significa rigonfiamento. sulla base dell'aspetto macroscopico della maggior parte dei tumori. Si presentano con una massa rilevante sul sito anatomico di origine.
• NEOPLASIA - significa nuova formazione. è sinonimo del precedente. Prende in considerazione il contenuto cellulare della massa e non il suo aspetto esteriore. Il contenuto cellulare è appunto costituito da nuove cellule. da cui il termine neoplasia. Può essere benigna o maligna.
• CANCRO - significa cancro. e viene usato per analogia. Le cellule neoplastiche durante la loro formazione e il loro sviluppo circondano le cellule sane e le distruggono. come fa il granchio con le prede. Il termine cancro viene usato quando la crescita della massa intacca gli organi adiacenti. Quindi un cancro è sempre un tumore maligno. mentre il tumore non è necessariamente un cancro.

La distinzione tra tumori benigni e tumori maligni è importante: i primi sono decisamente meno gravi dei secondi. Le differenze riguardano il tipo di replicazione cellulare. il tipo cellulare. la terapia e la prognosi. Nel tumore benigno le cellule proliferate restano limitate al tessuto o all'organo in cui sono nate. Nel cancro le cellule mutano ancora più profondamente estendendosi agli organi vicini e/o lontani. Questo fenomeno è conosciuto come diffusione delle metastasi. I cancri e i tumori possono originarsi in quasi tutti gli organi. In base al tipo cellulare colpito si dividono in:

• CARCINOMI - rappresentano il 90% di tutti i casi di cancro.
• Derivano dalle cellule epiteliali che rivestono le superfici esterne e interne del corpo.
• I più comuni sono quello del polmone. della mammella e del colon.
• SARCOMI
• Si sviluppano dalle cellule dei tessuti di supporto (osso. cartilagine. adipe. connettivo e muscolo).
• LINFOMI E LEUCEMIE

• Insorgono da cellule del sangue e di origine linfatica.
• LINFOMA - tumore che cresce come massa solida di tessuto.
• LEUCEMIA - tumore delle cellule del circolo sanguigno.

Indipendentemente da dove origina e che cellule sono coinvolte. il danno della malattia deriva da due proprietà:

• Proliferazione incontrollata
• Diffusione in tutto il corpo

Un tumore consiste in una massa dovuta ad una crescita anomala di tessuto. in cui le cellule si dividono e si accumulano in modo incontrollato e relativamente autonomo.Benché i tumori siano sfuggiti ai normali controlli della proliferazione cellulare. non sempre le cellule tumorali si dividono più rapidamente di quelle normali. Il punto cruciale non è la velocità della divisione cellulare. ma piuttosto l'equilibrio tra divisione. differenziamento e morte cellulare. La tumorigenesi nell'uomo è un processo multistep. le cui fasi riflettono alterazioni genetiche che guidano la progressiva trasformazione delle cellule normali in cellule altamente maligne. Le cellule tumorali presentano alterazione nei circuiti di regolazione che governano la proliferazione cellulare e l'omeostasi. Sono state identificate oltre cento tipologie distinte di cancro e all'interno di specifici organi possono essere trovati diversi sottotipi tumorali.

Caratteristiche di una Cellula Tumorale

Inizialmente Hanahan e Weinberg proposero sei alterazioni essenziali (hallmarks) della fisiologia cellulare che contribuiscono tutte assieme alla trasformazione maligna.

• AUTOSUFFICIENZA NEI SEGNALI PROLIFERATIVI
• INSENSIBILITÀ AI SEGNALI ANTIPROLIFERATIVI
• EVASIONE DELL'APOPTOSI
• POTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO
• ANGIOGENESI AUMENTATA
• INVASIONE DEI TESSUTI E METASTASI

Nel 2011. Hanahan e Weinberg hanno evidenziato come sempre più nuovi studi abbiamo suggerito che:

• Altri due hallmarks siano coinvolti nella patogenesi di alcuni tumori. se non tutti:
• RIPROGRAMMAZIONE DEL METABOLISMO CELLULARE
• EVASIONE DALLA RISPOSTA IMMUNITARIA
• In aggiunta. due ulteriori hallmarks facilitano l'acquisizione sia delle prime caratteristiche presentate sia di quelle emergenti:
• INSTABILITÀ GENOMICA E MUTAZIONI
• INFIAMMAZIONE PROMOSSA DAL TUMORE

Molti tumori possono acquisire lo stesso set di capacità funzionali durante il loro sviluppo. anche se attraverso meccanismi diversi. I tumori per svilupparsi devono superare delle barriere. e anche davanti allo stesso ostacolo. i metodi di superamento sono diversi da tumore a tumore. attraverso lo sviluppo di mutazioni e adattamenti distintivi che permettono l'acquisizione di queste otto capacità. I mezzi variabili per ottenere le otto capacità sono incorporate in due capacità facilitanti che hanno ciascuna una variabilità intrinseca:

• INSTABILITÀ GENOMICA - con mutazioni casuali ma geneticamente selezionate.
• INFIAMMAZIONE - promossa dal toumore.

Entrambe facilitano l'acquisizione delle caratteristiche e sono diverse nella loro manifestazione. Gli hallmarks del cancro permettono di fornire un'utile mappa concettuale per comprendere la complessa biologia dei tumori. Il riconoscimento dell'ampia applicabilità di questi concetti influenzerà sempre di più lo sviluppo di nuovi strumenti per la cura dei tumori umani.

Autosufficienza nei Segnali Proliferativi

Le cellule hanno necessità di segnali di crescita per far si che si attivino a livello proliferativo. I segnali di crescita. come il TGFß e il I'EGFR. passano attraverso recettori transmembrana associati ad enzimi, poiché per la maggior parte i GF sono proteici. La cellula tumorale riesce ad acquisire la capacità di diventare insensibile all'assenza dei segnali: Quando arriva una molecola segnale. il recettore si attiva. ma ha bisogno di un altro recettore attivo per funzionare. Se non c'è segnale. i recettori sono attivi ma non funzionanti. La cellula tumorale elude questo meccanismo:

• Può sintetizzare da sola i GF.
• Rende attivi i recettori nonostante l'assenza dei GF.
• Aumenta il numero dei recettori.

La cellula tumorale è in grado di diventare eccessivamente responsiva ai livelli di GF nell'ambiente circostante. La cellula tumorale non ha più blocchi. elude il controllo del ciclo cellulare e prolifera in maniera incontrollata.

Insensibilità ai Segnali Antiproliferativi

I segnali antiproliferativi comunicano lo stop di proliferazione alla cellula: finché sono presenti. la cellula è bloccata in Go e non prosegue nel ciclo cellulare. Uno di questi segnali è la proteina pRb. Quando è in uno stato iperfosforilato. pRb blocca la proliferazione sequestrando e alterando la funzione dei fattori di trascrizione E2F che controllano l'espressione della ciclina coinvolta nella progressione G1 -> S del ciclo cellulare. Quando una cellula diventa tumorale. elude questo sistema perché acquisisce mutazioni dirette su pRb. o mutazioni per cui produce segnali che modificano l'attività di plb. Il malfunzionamento del pathway di pRb libera i fattori E2F e permette quindi la proliferazione. rendendo le cellule insensibili ai fattori antiproliferativi che normalmente operano lungo questa via per bloccare l'avanzata attraverso la fase G1 del ciclo cellulare. Lacellulatumorale eluderàlafase G0 e non si blocca.

Evasione dell'Apoptosi

Una cellula che evade l'apoptosi non va incontro alla morte cellulare programmata. L'apoptosi può essere indotta da:

• FATTORI ESTRINSECI - segnali di morte recepiti attraverso recettori di membrana. La cellula tumorale può:
• Ridurre la produzione dei segnali di morte.
• Diminuisce l'espressione del recettore.
• Eliminare sul recettore la sequenza riconoscitrice delle caspasi.

• FATTORI INTRINSECI - segnali di vita e morte. legati al mitocondrio. La cellula tumorale può:

• Aumenta la trascrizione di segnali di vita (ex: BCL-2).
• Diminuisce l'espressione di segnali di morte (ex: Ras. Puma).
• Ha una sequenza di caspasi effettrice con ORF (tratto codificante del gene) non funzionante.
• Il TP53 viene eluso. e la cellula entra in mitosi anche se presenta DIA mutato.

Ad ogni divisione cellulare il numero delle mutazioni aumenta. La differenziazione delle cellule tumorali sono accumuli di mutazioni che portano all'acquisizione delle caratteristiche di una cellula tumorale. Ogni tumore ha la propria velocità di acquisizione delle mutazioni. Un tumore è più o meno invasivo e proliferativo sulla base della velocità con cui accumula mutazioni.

Potenziale Replicativo Illimitato

Le cellule normali hanno potenziale proliferativo limitato: infatti. ad ogni ciclo cellulare le sequenze telomeriche di ogni cromosoma si accorciano di 50-100 bp. andando incontro ad un processo di senescenza. Al contrario. la cellula tumorale mantiene i telomeri acquisendo la capacità di regolare l'enzima telomerasi. che aggiunge ripetizioni esanucleotidiche all'estremità del DIA telomerico. In questo modo i telomeri si mantengono di una lunghezza superiore alla soglia critica. che a sua volta permette la moltiplicazione illimitata delle cellule figlie.

Angiogenesi Aumentata

ANGIOGENESI -> è il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni. È fisiologica nella crescita e nello sviluppo dell'organismo. nel ciclo femminile. nella gravidanza e nella riparazione dei tessuti: è invece patologica quando favorisce il peggioramento di una malattia. Tramite l'angiogenesi i tumori creano una rete di vasi utili agli scambi di gas. all'approvvigionamento di nutrienti e all'eliminazione delle sostanze di scarto. Bloccando il processo di angiogenesi tumorale si può in certi casi interferire con la crescita dei tumori solidi. Tutte le cellule hanno bisogno di nutrienti e ossigeno per sopravvivere. Le cellule devono anche eliminare le sostanze di scarto e l'anidride carbonica prodotte nei processi biochimici che consentono l'omeostasi. la crescita e la moltiplicazione cellulare. Questi scambi avvengono attraverso il sangue: i vasi sanguigni, che si ramificano fino a diventare minuscoli capillari. raggiungono tutte le cellule che compongono ogni tessuto dell'organismo. Quando una cellula sana si trasforma in una cellula tumorale e inizia a proliferare. dà origine a una massa che costituisce il tumore. Finché la massa è molto piccola riesce a sfruttare la rete di vasi già esistenti. Quando invece supera 1-2 millimetri cubi di diametro. le cellule nella parte interna della massa sono troppo distanti dai vasi sanguigni perché possano ricevere o scambiare molecole essenziali ed eliminare sostanze di scarto. In tal caso. nella parte più interna del tumore si può formare una zona necrotica. cioè un'area in cui le cellule vanno incontro a necrosi. Per sopravvivere e crescere. il tumore deve perciò crearsi una propria rete vascolare.

Invasione dei Tessuti e Metastasi