Attività fisica e demenza: ruolo protettivo dell'esercizio sul declino cognitivo

ATTIVITÀ FISICA E DEMENZA

doi: 10.1093/brain/awv407
BRAIN 2016: 139; 662-673
662
BRAIN
A JOURNAL OF NEUROLOGY
UPDATE
Can physical exercise in old age improve
memory and hippocampal function?
Emrah Duzel,1,2,3 Henriette van Praag4 and Michael Sendtner5

L'Inattività fisica è un importante fattore di rischio per il declino cognitivo nell'invecchiamento e per il
morbo di Alzheimer. Il grado di sedentarietà è correlato a un rapido declino delle capacità cognitive.
Al contrario, l'esercizio può trasmettere un effetto protettivo nei confronti dello sviluppo delle patologie
neurodegenerative anche se iniziato dopo la mezza età.

La ricerca sugli animali del normale invecchiamento e i modelli della malattia di Alzheimer generalmente
supportano l'idea che l'attività fisica può prevenire la perdita di neuroplasticità e mantenere la funzione di
memoria.

Attività fisica e ippocampo

La regione del cervello che viene colpita nell'Alzheimer è l'ippocampo nella parte inferiore del lobo
temporale. I circuiti dell'ippocampo sono fondamentali per la memoria episodica, la capacità di
memorizzare e ricordare eventi ed esperienze uniche.

Insieme al suo lobo temporale mediale e ai circuiti sottocorticali, l'ippocampo è compromesso
precocemente nell'invecchiamento ed a condizioni neurodegenerative, i neuroni appaiono
morfologicamente non normali.

Plasticità neurale dopo l'esercizio negli animali

Si può dimostrare che si fa esercizio fisico si mantiene la neuroplasticità.

Con la ruota volontaria che corre si può dimostrare che c'è un aumento di 3 fattori di crescita BDNF, IGF1 e
VEGF. Questo aumento è correlato con il mantenimento della plasticità nell'ippocampo e nella corteccia.
Tanto più l'esercizio fisico fa aumentare i livelli di queste citochine, tanto più grande sarà il mantenimento
della capacità cognitiva, in particolare, della plasticità neuronale nel cervello di questi topi.

BDNF è un importante regolatore di plasticità sinaptica e l'abbassamento dei livelli di BDNF provoca
disfunzioni, come la diminuzione della plasticità sinaptica non solo nell'ippocampo ma anche in altre regionidel cervello. Nei topi privi di BDNF nel cervello postnatale, la sopravvivenza dei neuroni dell'ippocampo non
è influenzata.

BDNF: fattore neurotrofico

Le neurotrofine sono proteine che aiutano a stimolare e controllare la neurogenesi, essendo il BDNF uno
dei più attivi. Sostiene la sopravvivenza dei neuroni esistenti, la crescita e la differenziazione di neuroblasti.

BDNF lega almeno due recettori sulla superficie delle cellule che sono in grado di rispondere a questo
fattore di crescita, TrkB ("Traccia B") e il LNGFR (recettore del fattore di crescita nervoso a bassa affinità,
noto anche come p75).
L'attivazione del BDNF-TrkB è importante nello sviluppo della memoria a breve termine e nella crescita dei
neuroni. Il recettore p75 è attivato, porta all'attivazione del recettore NFKB. Pertanto, la segnalazione
neurotrofica può inibire l'apoptosi.

BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello) è espresso in molti tessuti, compreso il sistema nervoso,
muscoloscheletrico, respiratorio, cardiovascolare, urinario e riproduttivo. Quando viene svolta AF, tutti gli
apparati, i vasi i capillari, il tessuto muscolare liberano BDNF. Tanto più è elevata l'intensità del carico di
lavoro, tanto più è elevato il carico di BDNF che si trova nel sangue. Naturalmente si trova nel sangue,
supera la barriera ematoencefalica e lo ritroviamo nel liquido cefalo-rachidiano quindi nel tessuto
cerebrale.

Il BDNF è anche un importante modulatore dell'infiammazione e dell'autofagia e presenta anche importanti
proprietà antiossidanti cioè è in grado di ridurre lo stato di eccitazione metabolico di moltissime cellule,
contribuendo ad aumentare le prestazioni dei mitocondri e a mitigare i difetti metabolici neuronali a
seguito di lesioni.

IGF1: fattore di crescita insulino-simile 1

Questa somatomedina è un mediatore degli effetti dell'ormone della crescita (GH). Promuove la
formazione della cartilagine, del tessuto muscolare, stimola sintesi proteica, contrasta resistenza insulinica,
sostiene la proliferazione cellulare ed ha azione anti-apoptogena. Il recettore è ubiquitario ed agisce
sull'osso, cartilagine, muscolo, SNC e SNP, midollo osseo e cute.

VEGF Fattore di crescita endoteliale vascolare

Espressione indotta dall'ipossia, esistono 5 isoforme per giuntura alternativo del precursore dell'RNA

• VEFG A stimola angiogenesi, migrazione, mitosi e deposito matrice da parte delle cellule endoteliali,
  chemochina per i granulociti
• VEGFB stimola angiogenesi cardiaca
• VEGFC stimola linfoangiogenesiVEGFD stimola la linfogenesi nei bronchi
• PIGF stimola l'angiogenesi nello stato infiammatorio e cancro

Richiama le cellule del sistema immunitario e permette alle cellule di uscire, andare nel tessuto e
distruggere il parassita presente del tessuto.

Plasticità neurale dopo l'esercizio negli animali

Nei topi privi BDNF nel cervello postnatale, la sopravvivenza dei neuroni dell'ippocampo non è influenzata.
Così la sovraregolazione indotta dall'esercizio di BDNF espressione in neuroni ippocampali e corticali può
promuovere rimodellamento sinaptico e complessità morfologica piuttosto che la sopravvivenza cellulare.

La corsa aumenta la complessità dendritica e il numero di spine dendritiche nel giro dentato, CA1 e
corteccia entorinale.

L'esercizio aerobico aumenta il letto capillare nel cervello e anche la perfusione dello stato di riposo
nell'ippocampo nei roditori e nell'uomo giovane/di mezza età. L'esercizio può invertire il declino di
neurogenesi e funzione di memoria nei roditori anziani.

L'attività fisica in un cervello lesionato di topo produce quantità rilevanti di nuovo tessuto, quindi l'esercizio
può ripristinare la neurogenesi.

Identificazione e discriminazione dell'oggetto

In condizioni sedentarie, un input sostanziale proviene da neuroni che si trovano nella corteccia peririnale o
nella regione entorinale laterale: aree che sono considerate importanti per l'elaborazione delle
informazioni sull'oggetto e sull'oggetto nel contesto. La lesione di questa proiezione a nuovi neuroni
provoca un deficit della capacità di separazione o discriminazione dell'oggetto.

La corteccia entorinale è una via d'ingresso di informazioni che
raggiungono il giro del dentato, dove ha sede la memoria, dove
vengono immagazzinate e raccolte le informazioni; dalla corteccia
peririnale ci sono neuroni che con il loro assone arrivano fino alla
regione del giro dentato. Quando vi è una lesione nella regione
dell'ippocampo, sono queste le due regioni che vengono distrutte
durante le fasi iniziali, poi si espande dappertutto.
talamo
ventricoli
lateral
ippocampo
giro dentato
dell'ippocampo
subiculum
corteccia
entorinale
solco rinale
corteccia
corteccia peririnale paraippocampale

Attività fisica e discriminazione dell'oggetto

La corsa aumenta la discriminazione fine. Risulta una maggiore plasticità a breve termine e aumento
dell'input dalla corteccia entorinale laterale, nonché il reclutamento della corteccia caudo-mediale
entorinale al circuito di nuovi neuroni. (sapere cosa è l'esperimento della vasca di Morris)

La corsa migliora la plasticità a breve termine
F
LEC
CEnt
OB
CB
MS
Sezioni orizzontali modificate dall'atlante del cervello di topo in condizioni sedentarie (sezioni superiori) e in
esecuzione (sezioni inferiori). Esecuzione di una maggiore innervazione (rosso) sia dalla corteccia entorinale
caudo-mediale (CEnt) che dalla corteccia entorinale laterale (LEC). MS = setto mediale; OB = bulbo olfattivo;
CB = cervelletto.

MB
PHC
CA1
DG
PRC
pm-EC
Sub
Trans-EC
al-EC
EC
Trans-EC
PRC
La corteccia entorinale (CE) è un importante ingresso per l'ippocampo. Il giro dentato che è la parte
profonda sembra essere importante per la separazione del pattern di nuove informazioni, mentre CA3 (non
visibile in questa sezione) è implicato nel completamento del pattern.
La separazione dei modelli dissocia ricordi diversi in codici neurali non sovrapposti in modo che non
vengano confusi tra loro anche se simili. Il completamento del modello, d'altra parte, associa ricordi diversi
a codici neurali sovrapposti e collegati in modo tale che un'esperienza episodica completa possa essere
ricordata da una memoria parziale. CA1 probabilmente rimappa le rappresentazioni mnestiche alla loro
topografia corticale.
La corteccia entorinale riceve input sulle rappresentazioni degli oggetti dalla corteccia peririnale (PRC) e
sulle rappresentazioni dello spazio/ambiente dalle cortecce paraippocampali (PHC).
Nell'uomo, la corteccia entorinale antero-laterale è funzionalmente associata alla corteccia peririnale e
all'elaborazione dell'oggetto, mentre la corteccia entorinale posteriore-mediale è funzionalmente associata
alla corteccia paraippocampale e all'elaborazione dell'ambiente.

Il compito di separazione dei
modelli comportamentali utilizzato
nell'Esperimento 2.
BLOCK 1
Presentation trial 1
Presentation trial 2
Presentation trial 3
Recognition trial 1
Recognition trial 2
BLOCK 8
x
Recognition trial 3
Presentation trial 1
In ogni blocco, gli oggetti
Presentation trial 2
Presentation trial 3
quotidiani vengono visualizzati
...
Recognition trial 1
uno alla volta in una sequenza di
Recognition trial 2
Recognition trial 3
prove di presentazione seguite da
una sequenza di prove di
riconoscimento. Nelle prove di riconoscimento, l'oggetto può essere vecchio (una ripetizione esatta di un
oggetto presentato in precedenza), simile, ma non identico, a un bersaglio precedente, o un nuovo foglio
completamente non correlato. Ogni blocco ha un contesto visivo distinto (immagine di sfondo). Nelle prove
di riconoscimento, per ripetizioni e oggetti simili, il target associato potrebbe essere stato visto all'interno
dello stesso blocco (stesso contesto temporale e visivo) o all'interno di un blocco precedente (diverso
contesto temporale e visivo).

IPPOCAMPO E MEMORIA

LESIONI dello IPPOCAMPO di DX

Disturbi dell' ORIENTAMENTO SPAZIALE

LESIONI dello IPPOCAMPO di SIN

Disturbi della MEMORIA VERBALE

Neuroplasticità e neurotrofine nell'uomo

La neurogenesi dell'ippocampo si verifica continuamente fino all'età molto avanzata.

In assenza di marcatori di imaging in vivo per la neurogenesi umana, gli studi sull'esercizio hanno utilizzato
indici indiretti di plasticità comprese misure morfometriche come la volumetria della risonanza magnetica
della materia grigia e l'imaging del tensore di diffusione della sostanza bianca, l'imaging funzionale e di
perfusione dell'ippocampo.