I farmaci per il trattamento dell'ipertensione - Parte II, eCampus Università

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Corso di Laurea: Scienze Biologiche Insegnamento: Farmacologia Numero lezione: 51 Titolo: Farmaci per il trattamento dell'ipertensione -II parte Psicologia

I farmaci simpaticolitici nell'ipertensione

I farmaci simpaticolitici riducono il tono simpatico e quindi la pressione arteriosa agendo sia a livello centrale sia periferico. È possibile classificarli in:

• Simpaticolitici ad azione centrale;
• Inibitori dei neuroni adrenergici;
• Antagonisti a-adrenergici;
• Antagonisti ß-adrenergici;

Vedremo di seguito le caratteristiche di ogni classe.

La a-metildopa è un simpaticolitico ad azione centrale. È un analogo della l-dopa e viene trasformata in a-metildopamina e a-metilnoradrenalina all'interno del neurone. Immagazzinata nelle vescicole sinaptiche e rilasciata all'arrivo dell'impulso nervoso, agisce da falso neurotrasmettitore, in sostituzione della noradrenalina. La sua azione antipertensiva è dovuta all'azione di potente agonista dei recettori a2 presinaptici cerebrali, causando una riduzione del rilascio di noradrenalina e dei segnali vasocostrizione in uscita verso il sistema nervoso periferico, determinando una riduzione delle resistenze vascolari periferiche senza variazioni della gittata e della frequenza cardiaca. L'a-metildopa è ben tollerata per via orale, il picco plasmatico compare 2-3 h dopo la somministrazione orale, mentre gli effetti antipertensivi dopo circa 4-6 h. La latenza è legata al fatto che solamente la quota di farmaco che arriva al cervello è metabolizzata a a-metilnoradrenalina. Gli effetti collaterali sono legati al suo meccanismo d'azione: sonnolenza e sedazione dovute ad un'inibizione dei centri responsabili della veglia; incubi e disturbi mentali, simili a una lieve psicosi e/o depressione; riduzione della libido; sintomi parkinson simili; iperprolattinemia, ginecomastia e galattorea. Altri effetti collaterali che non dipendono dalle azioni farmacologiche alla base del meccanismo d'azione terapeutico sono: alterazione della funzionalità epatica con alterazione delle transaminasi e talvolta epatite, disordini ematici e reazioni allergiche.

La clonidina, altro simpaticolitico ad azione centrale, è un agonista dei recettori adrenergici a2 sia centrali sia periferici. Somministrata per via endovenosa, la clonidina produce inizialmente un breve e transitorio aumento della risposta pressoria, per stimolazione dei recettori adrenergici a2b sulle arteriole. L'effetto ipotensivo è invece legato a un'azione sui recettori a2a presenti nel midollo allungato. Clonidina determina una riduzione della pressione arteriosa associata a una diminuzione della gittata cardiaca e delle resistenze vascolari periferiche. In genere non viene utilizzata in monoterapia, ma aggiunta ad altri farmaci (per esempio diuretici) quando questi non sono in grado di ottenere un controllo soddisfacente dei valori pressori. La clonidina ha una breve durata d'azione e, al fine di mantenere un controllo costante della pressione, deve essere somministrata due volte al giorno. Gli effetti collaterali più frequenti sono sedazione, sensazione di sonnolenza, secchezza delle fauci e debolezza, disturbi del sonno, irrequietezza e depressione, bradicardia e arresto sinusale in pazienti con disfunzione del nodo senoatriale, blocco atrioventricolare in pazienti con malattia nodale o in pazienti che assumono altri farmaci che deprimono la funzionalità cardiaca. Il trattamento con clonidina deve essere interrotto gradualmente, in quanto una brusca sospensione della terapia dopo trattamento prolungato può causare una crisi ipertensiva, caratterizzata da cefalea, tremori, sudorazione, tachicardia, che potrebbe essere pericolosa per la vita del paziente. I sintomi, che 1 C 2007 - 2016 Università degli Studi eCampus - Via Isimbardi 10 - 22060 Novedrate (Co) - C.F. 9002752130 - Tel: 031.79421 - Fax: 031.7942501 - Mail: info@uniecampus.ite CAMPUS UNIVERSITÀ Corso di Laurea: Scienze Biologiche Insegnamento: Farmacologia Numero lezione: 51 Titolo: Farmaci per il trattamento dell'ipertensione -II parte Psicologia compaiono dopo 18-36 h dalla sospensione, sono dovuti ad un aumento del rilascio di noradrenalina da parte delle terminazioni nervose non più bloccato dall'attivazione dell'autorecettore.

Inibitori del neurone adrenergico

Guanetidina, congeneri come betanidina e debrisochina e la reserpina sono definiti inibitori del neurone adrenergico. Questi farmaci riducono la pressione arteriosa per diminuzione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni adrenergiche in risposta agli stimoli nervosi simpatici. Vengono usati in pazienti con ipertensione grave che non hanno risposto in modo soddisfacente ad altre terapie antipertensive. Il loro utilizzo è limitato da una serie di effetti indesiderati a livello del sistema cardiovascolare. In particolare, si possono verificare diminuzione della portata cardiaca (dovuta a riduzione della frequenza cardiaca e della forza di contrazione ventricolare), diminuzione delle resistenze periferiche e aumento della capacitanza venosa.

La guanetidina viene ricaptata dal trasportatore della noradrenalina e, una volta all'interno del neurone, si accumula nelle vescicole neurosecretorie, spiazza la noradrenalina e ne inibisce la ricaptazione, riducendo così l'attività del sistema nervoso simpatico. La guanetidina è caratterizzata da una emivita di 5 giorni; è altamente ionizzata (come i suoi congeneri); il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale è irregolare e la comparsa dei suoi effetti è graduale. Il trattamento con questo farmaco è associato a ipotensione, sia posturale sia dopo esercizio fisico. Ulteriori effetti collaterali riportati sono disfunzioni sessuali e diarrea per aumento del tono parasimpatico. L'interazione con altri farmaci, in particolar modo con gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina, come antidepressivi, anoressizzanti, e decongestionanti nasali, può complicare la terapia con guanetidina.

La reserpina, un alcaloide estratto dalle radici della pianta Rauwolfia serpentina, è stato il primo farmaco antipertensivo introdotto in terapia nel 1952. È un inibitore del trasportatore vescicolare delle catecolamine (VMAT) e causa la loro deplezione dai depositi presenti nei neuroni, a livello sia centrale sia periferico. Questo farmaco supera la barriera ematoencefalica inducendo numerosi effetti avversi a carico del SNC (sedazione, grave depressione, debolezza, riduzione della libido). Adesso non è più utilizzata.

Antagonisti a-adrenergici

Gli antagonisti a-adrenergici sono un gruppo eterogeneo di farmaci che, in riferimento al tipo di blocco a livello degli a-recettori, possono essere classificati in:

• Inibitori non selettivi irreversibili;
• Inibitori non selettivi reversibili;
• Inibitori a1-reversibili.

Agli a-bloccanti non selettivi irreversibili appartengono la fenossibenzamina e la dibenamina. La loro azione si esplica mediante la generazione, in vivo, di uno ione aziridinio reattivo capace di legarsi in modo covalente ai recettori a, causando un blocco recettoriale irreversibile tale da richiedere la sintesi di nuovi recettori. Gli effetti farmacologici consistono in un progressivo calo della resistenza periferica, associato ad un aumento della gittata cardiaca, dovuto in parte alla stimolazione simpatica riflessa. La tachicardia, che spesso si manifesta in seguito all'uso di tali farmaci, può essere anche accentuata dall'aumentato rilascio di noradrenalina indotto dal blocco dei recettori adrenergici a2. Generalmente, questi farmaci sono utilizzati nel trattamento dell'ipertensione secondaria, quando la pressione sanguigna è elevata per gli alti livelli di noradrenalina circolante (per es. nel feocromocitoma), mentre 2 C 2007 - 2016 Università degli Studi eCampus - Via Isimbardi 10 - 22060 Novedrate (Co) - C.F. 9002752130 - Tel: 031.79421 - Fax: 031.7942501 - Mail: info@uniecampus.ite CAMPUS UNIVERSITÀ Corso di Laurea: Scienze Biologiche Insegnamento: Farmacologia Numero lezione: 51 Titolo: Farmaci per il trattamento dell'ipertensione -II parte Psicologia sono poco usati per il trattamento dell'ipertensione essenziale. Gli effetti collaterali sono: ipotensione posturale, spesso accompagnata da tachicardia riflessa e da altre aritmie, sonnolenza e sedazione.

Il secondo gruppo di a-bloccanti è rappresentato da molecole non selettive ma reversibili, come la tolazolina e la fentolamina, i cui effetti sul sistema cardiovascolare sono simili a quelli della fenossibenzamina, ma meno potenti e duraturi. Questi farmaci sono poco utilizzati a causa dei loro effetti collaterali a carico del sistema cardiovascolare: grave tachicardia, aritmie cardiache e persino eventi cardiaci ischemici, incluso infarto del miocardio.

L'unica classe di a-bloccanti realmente utilizzati nella terapia dell'ipertensione è rappresentata dagli antagonisti a1- reversibili, quali prazosina, doxazosina e terazosina. Questi farmaci esplicano la loro azione antipertensiva inibendo selettivamente i recettori adrenergici a1 presenti a livello vasale (con un'affinità per il recettore a1 circa 1000 volte maggiore di quella per gli a2). A seguito del blocco selettivo dei recettori a1, localizzati a livello delle arteriole e delle vene, si osserva una significativa riduzione delle resistenze vascolari periferiche con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Prazosina, doxazosina e terazosina si differenziano sostanzialmente per il differente profilo farmacocinetico. Prazosina, dopo somministrazione orale, ha una biodisponibilità pari al 50-70% e un'emivita di circa 2-3 h. Terazosina presenta una maggiore biodisponibilità (circa il 90%) e un'emivita di 12 h; anche doxazosina ha un'elevata biodisponibilità orale con un'emivita ancora maggiore (circa 20 h). Questi farmaci non sono utilizzati di frequente a causa degli eventi avversi, tra cui è importante ricordare il cosiddetto "effetto prima dose", ovvero il verificarsi di una marcata ipotensione in posizione eretta in un cospicuo numero di pazienti. Altri effetti collaterali sono vertigini, cefalea, stanchezza. Attualmente sono disponibili, come vedremo farmaci antipertensivi più sicuri. Questi farmaci si utilizzano anche nel trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, sebbene sia disponibile la tamsulosina, un a1-bloccante attivo prevalentemente sui recettori prostatici.

Antagonisti dei recettori adrenergici ß

Gli antagonisti dei recettori adrenergici ß, noti anche come agenti ß-bloccanti, sono un gruppo di farmaci che risultano efficaci antipertensivi, antiaritmici e antianginosi. Gli effetti farmacologici sono principalmente dovuti a un blocco dei recettori ß1 cardiaci e renali che si traduce in una riduzione di tutti i parametri cardiaci, per cui si registrano effetti cronotropo, dromotropo, batmotropo e inotropo negativi. L'antagonismo dei recettori 31 renali induce un minor rilascio di renina da parte delle cellule iuxtaglomerulari, con inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, e conseguente diminuzione delle resistenze vascolari periferiche e della volemia. I -bloccanti sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell'ipertensione in presenza di altre patologie, come l'infarto del miocardio

Il propranololo è un antagonista non selettivo dei recettori ß che, inibendo sia i recettori ß1 sia i ß2, induce numerosi effetti collaterali, come broncocostrizione e modifiche del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, che ne limitano l'utilizzo. Pertanto, il propranololo e i ß-bloccanti non selettivi possono interferire con la terapia di pazienti con diabete insulino dipendente e non possono essere somministrati a pazienti affetti da asma bronchiale o da ostruzione polmonare cronica. Altri effetti collaterali si presentano a livello del sistema nervoso centrale, con allucinazioni, insonnia, depressione e affaticamento; del sistema gastrointestinale con nausea, diarrea e dolori addominali; della muscolatura scheletrica con crampi muscolari, estremità fredde e a livello cardiaco con eccessiva bradicardia. Questo farmaco, come gli altri ß-antagonisti non selettivi, determina una riduzione dei 3 C 2007 - 2016 Università degli Studi eCampus - Via Isimbardi 10 - 22060 Novedrate (Co)- C.F. 9002752130 - Tel: 031.79421 - Fax: 031.7942501 - Mail: info@uniecampus.it