Inibitori enzimatici batterici e antifungini: sulfamidici e fluorochinolonici

Farmaci Antibatterici: Inibitori Enzimatici

L'argomento di questa lezione è la terza e ultima classe di farmaci antibatterici, che svolgono la loro attività interferendo con gli enzimi che sono presenti esclusivamente nei batteri o comunque sono "diversi" tra cellule eucariote e procariote.

Le principali categorie sono due: la prima è quella dei sulfamidici, una delle prime categorie di farmaci identificati, la cui attività clinica si è ridotta a causa dell'ampio e prolungato utilizzo, così come la loro importanza; la seconda è quella dei fluorochinolonici, l'ultima grossa categoria di farmaci identificati, per fortuna utilizzati finora in modo relativamente razionale, quindi non gravati da grosse problematiche per quanto riguarda le resistenze. Alcuni fluorochinolonici della quarta generazione, che adesso non si usano più, hanno causato effetti collaterali abbastanza gravi; al di là dell'accaduto, i fluorochinolonici costituiscono un'ottima alternativa, anche soltanto per quanto riguarda la terapia empirica delle infezioni.

Ai sulfamidici si associa spesso un'altra categoria di farmaci che ha effetto sinergico (verrà trattata più avanti).

Sulfamidici: Origini e Meccanismo d'Azione

Grazie ai sulfamidici di fatto nasce la chemioterapia: a quel tempo un composto chimico di sintesi che potesse agire sull'organismo con un vantaggio rappresentava una scoperta straordinaria.

Alcuni composti chimici che al tempo venivano utilizzati per tingere indumenti e tessuti (sia in verde sia in rosso, a seconda che fossero cationici o anionici) furono identificati come strutture ad attività antibatterica.

Il prontosil rosso (crisoidina sulfonamidica) ha aperto questa linea di ricerca e di attività. Il principio attivo del prontosil rosso è caratterizzato dal doppio legame su due atomi di azoto, che costituiscono la parte attiva (molecola azoica).

Quando fu identificata l'attività antibatterica di queste molecole non si sapeva quale fosse la ragione di tale attività. Oggi, sappiamo che la sulfanilamide (il primo sulfamidico utilizzato clinicamente, partendo dal prontosil rosso) è un analogo strutturale del PABA, l'acido paraminobenzoico. Nella maggior parte delle forme viventi il PABA è una molecola molto importante, filogeneticamente molto conservata. Dal PABA molti organismi riescono a sintetizzare molte molecole fondamentali per la biosintesi delle basi degli acidi nucleici (soprattutto la timina, base azotata tipica del DNA).

Questa via biosintetica è estremamente importante. Nei batteri, PABA+pteridina, grazie alla diidropteroato sintetasi, producono acido diidropteroico, che diventa acido diidrofolico, anche definito acido folico. Grazie alla diidrofolato reduttasi, l'acido diidrofolico viene ridotto, perdendo due unità monocarboniose -CH3, ad acido tetraidrofolico (acido tetraidrofolico e acido folinico sono sinonimi). I due gruppi -CH3 vengono usati per la produzione di timina a partire dall'uracile grazie alla timidilato sintasi (attenzione alla differenza tra sintasi e sintetasi: la prima non utilizza ATP, la seconda sì). I gruppi CH3 sono anche importanti (anche se in maniera meno rilevante) per la sintesi di purine e di alcuni amminoacidi, come metionina e glicina.

Quindi, andando a bloccare la sintesi dell'acido folico, che si riduce ad acido folinico, viene bloccata la biosintesi del DNA e dell'RNA.

Noi non sappiamo sintetizzare l'acido folico, i batteri sì: la nostra via biosintetica parte dall'acido folico, introdotto con la dieta; i batteri , invece, sintetizzano l'acido folico a partire da PABA+pteridina, grazie alla diidropteroato sintetasi. Bloccando, quindi, la via biosintetica a livello della diidropteroato sintetasi, che noi non abbiamo, i sulfamidici svolgono la loro azione selettivamente.

Associazione Sulfamidici e Diaminopirimidine

In pochissime situazioni si usano i sulfamidici da soli perché la categoria è prona a non essere efficace a causa delle resistenze. Il problema è legato all'ampio utilizzo che se ne è fatto.

L'associazione con altre categorie di farmaci ne aumenta l'efficacia: le diaminopirimidine, di cui il trimetoprim è il capostipite. Le diaminopirimidine sono capaci di inibire soprattutto (tutto dipende dalla concentrazione) la diidrofolato reduttasi batterica (che è leggermente diversa da quella umana, seppur estremamente conservata dal punto di vista filogenetico; infatti, ad elevate concentrazione di diaminopirimidine viene inibita anche la diidrofolato reduttasi umana).

Associando un sulfamidico a una diaminopimiridina a basse concentrazioni, si ottiene un effetto sinergico perché si esegue un doppio blocco sequenziale sulla stessa via biosintetica, difficilissima da bypassare per un batterio.

L'associazione sulfamidico-diaminopirimidina è, quindi, un'associazione razionale, precostituita e presente in commercio (Bactrim). Questa è la formulazione più utilizzata al momento per quanto riguarda i sulfamidici, che un tempo avevano molte più indicazioni. Comunque, paradossalmente oggi, non avendo usato i sulfamidici per un po', si sta decomprimendo questa situazione.

Farmacocinetica dei Sulfamidici

La biodisponilità orale e l'assorbimento gastrointestinale sono buoni; il volume di distribuzione non è elevatissimo; il legame con le proteine plasmatiche cambia da congenere a congenere; la metabolizzazione è epatica e l'escrezione è renale. A livello renale i sulfamidici di prima generazione tendevano a precipitare e causare cristalluria: per questo motivo si consiglia ai pazienti di bere molto (idealmente 3L di acqua al giorno). A tal proposito, il Bactrim, al momento, ha tra le indicazioni il trattamento delle IVU (infezioni delle basse vie urinarie) non complicate (cioè senza sangue) e l'idratazione (e soprattutto l'aumento del volume urinario) in questo quadro clinico è un aspetto positivo.

L'alcalinizzazione delle urine favorisce l'eliminazione dei sulfamidici perché, alzando il pH, si sposta l'equilibro verso la forma dissociata carica che non viene riassorbita, e che quindi viene eliminata (così come avviene per i barbiturici, che dalla preurina tendono a tornare in circolo, tranne nei casi in cui si alcalinizzano le urine).

Lo spettro è teoricamente molto ampio, ma come per le tetracicline c'è una percentuale di ceppi batterici non più sensibili. Generalizzando, i sulfamidici sono scarsamente efficaci sugli anaerobi.

Resistenze ai Sulfamidici

• Sono naturalmente resistenti i batteri che non necessitano di ac. folico o non lo sintetizzano
• Mutazioni casuali o trasferimento mediante plasmidi
  • Diminuzione dell'affinità dell'enzima diidropteroato-sintetasi per la molecola del sulfamidico
  • Aumento dell'inattivazione del farmaco
  • Sintesi per via alternativa
  • Aumento della sintesi di PABA
• Resistenza irreversibile e persistente, crociata completa (tutta la classe)

Il prof ritiene che i meccanismi di resistenza siano banali e salta la slide riportata sopra.

Reazioni Avverse e Interazioni dei Sulfamidici

Le reazioni avverse sono soprattutto, per importanza e incidenza, 4:

1. possono provocare danni renali da cristalluria, ma non tutti i congeneri (il Bactrim meno);
2. ipersensibilità cutanea: frequentemente si verificano rush cutanei fino ad arrivare raramente alle due manifestazioni più gravi, la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell.

Può avvenire anche una reazione allergica crociata con sostanze, sia farmaci che non, che abbiano un gruppo amminico in posizione para su un anello benzenico (furosemide e derivati, sulfaniluree, novocaina, un anestetico locale, e parafenilendiamina). Anche alcune tinture per capelli contengono strutture di questo tipo che possono aver sensibilizzato il paziente, portandolo alla reazione allergica. Inoltre, alcuni conservanti in molti cibi presentano la stessa struttura;

1. LES, non si riesce a capire il perché, ma per fortuna recede all'interruzione della terapia con sulfamidici e i sintomi sono contenuti;
2. tossicità a livello della crasi ematica, sebbene non grave come per il cloramfenicolo; in rari casi nei pazienti affetti da AIDS si verifica anemia aplastica; più frequentemente si verifica anemia emolitica acuta, soprattutto frequente nei pazienti con deficit di G6PDH (malattia genetica presente in Italia soprattutto in Sardegna e nella laguna veneta).

I sulfamidici più usati hanno elevato legame con le proteine plasmatiche per cui bisogna fare attenzione a interazioni con farmaci con elevato legame con le proteine plasmatiche: dicumarolici, sulfaniluree, metotrexato, fenitoina e ciclosporina.

Indicazioni Terapeutiche dei Sulfamidici

Le principali indicazioni all'utilizzo dei sulfamidici sono in questo momento le infezioni urinarie e, in associazione con le diaminoprimidine, anche la toxoplasmosi e la polmonite da Pneumocystis Carinii.

La sulfadiazina argento può essere usata per via topica su scottature o ulcere del diabete perché è attiva contro Pseudomonas Aeruginosa, anche se non se ne fa largo impiego per via delle reazioni allergiche, per cui si preferiscono maggiormente gli aminoglicosidi. Nell'applicazione topica del farmaco, tutta la tossicità decade grazie alle basse concentrazioni sistemiche.

Sulfamidici Non Assorbibili

Un importante capitolo sui sulfamidici riguarda i sulfamidici non assorbibili attraverso il tratto GI, sono quindi agenti intraluminali. Sono somministrati per via orale o rettale. Trovano impiego nella diarrea del viaggiatore, nel morbo di Chron e nella rettocolite ulcerosa.

L'unico composto importante di questa categoria è la sulfosalazina, che è formata da sulfapiridina (sulfamidico) e acido salicilico, legati da un doppio legame azoico. La sulfosalazina fu inventata nel 1940 a Stoccolma perché il re di Svezia soffriva di morbo di Chron.

Quando la molecola raggiunge l'intestino, la flora batterica intestinale scinde il doppio legame e libera le due componenti del farmaco, il sulfamidico e l'antinfiammatorio. Quindi, nel caso del morbo di Chron, il quadro clinico migliora, non dal punto di vista eziopatogenetico, ma sintomatico.

I sulfamidici, come detto, sono associati alle diaminopirimidine. Le tre associazioni più importanti sono con il trimetoprim (usato soprattutto nelle manifestazioni cerebrali della toxoplasmosi e nelle infezioni da Pneumocystis Carinii), la pirimetamina (una diaminopirimidina usata per la terapia