Marcatori di infiammazione: proteine di fase acuta e pentrassine

Marcatori di infiammazione

Patologia II, Lezione 21 , 05/11/24
Prof. Anna Lisa Giuliani
Marcatori di infiammazione

La Professoressa inizia con un veloce ripasso di quelle che sono le reazioni di fase acuta (acute phase reaction,
APR), ovvero quelle reazioni che accompagnano le patologie infiammatorie.
Abbiamo dunque la modificazione di alcune proteine e lipoproteine plasmatiche (proteine di fase acuta, acute
phase proteins, APP); alcune di queste aumentano e vengono chiamate APP positive, altre si riducono e sono
le APP negative.
Oltre alle proteine plasmatiche, le reazioni di fase acuta vanno a modificare le concentrazioni plasmatiche di
metalli come il ferro e lo zinco con il fine di limitare la crescita di batteri e microrganismi; altre modificazioni
interessano ormoni o funzioni neuronali, quindi, potrebbero verificarsi condizioni come sonnolenza e
anoressia. Più in generale durante il processo infiammatorio si assiste alla riduzione dell'attività del paziente
che entra in uno stato di sonnolenza e torpore per potersi concentrare maggiormente sulla risposta
antinfiammatoria, tutto questo viene affiancato da un potenziamento delle risposte immunitarie grazie a un
aumento del metabolismo basale; altre modificazioni sono quelle ematopoietiche, ad esempio assistiamo
spesso a variazioni nel numero dei leucociti, solitamente aumentano ma questo dipende dalla natura del
patogeno in questione. Infine, consideriamo le modificazioni metaboliche come riduzione della massa
muscolare, riduzione della gluconeogenesi, aumento della lipolisi nel tessuto adiposo e della lipogenesi epatica
e soprattutto la reazione più nota e comune in assoluto ovvero la febbre che ha lo scopo di rendere più difficile
la proliferazione batterica.
Condizioni infiammatorie estreme portano all'esasperazione di tutte queste manifestazioni patologiche quindi
febbre molto alta, processi catabolici feroci e anoressia, causata da una citochina prodotta sia durante
l'infiammazione che durante le patologie neoplastiche ovvero il TNF-a (Tumor necrosis factor).

Valutazione del processo infiammatorio

Per valutare un processo infiammatorio come prima cosa si effettua la conta dei leucociti, questi ultimi possono
variare notevolmente: aumentano molto durante le infiammazioni batteriche (leucocitosi), in altri casi il
numero può rimanere pressoché invariato, le infiammazioni batteriche si caratterizzano inoltre per un aumento
nel numero dei neutrofili che sono le principali cellule coinvolte nell'infiammazione purulenta (che si
caratterizza per la presenza consistente di pus, essudato composto da neutrofili morti e detriti cellulari).
La Professoressa consiglia di conoscere bene la classificazione delle infiammazioni (sierosa, catarrale,
purulenta, fibrinosa ecc.) e ripete la definizione di ascesso: infiammazione purulenta nella quale si forma una
cavità che contiene pus.
Nel corso di infiammazioni virali invece assistiamo a un aumento di linfociti, nell'infiammazione cronica la
leucocitosi è poco marcata, se abbiamo una situazione allergica o una parassitosi compare eosinofilia.

Proteine di fase acuta (APP)

1Proteine di fase acuta (APP)
Le proteine di fase acuta sono numerose proteine la cui concentrazione varia di almeno il 25% durante le APR,
quella più rappresentata è sicuramente la Proteina C Reattiva, PCR ( da proteina C, coinvolta nella
coagulazione); questa viene utilizzata come test di screening per verificare se è in corso un processo
infiammatorio e anche per valutare l'effetto delle
30,100
terapie antinfiammatorie. Esempi di altre principali
30,000
APP
sono
proteine del
complemento,
700
ceruloplasmina e componente P sierica dell'
Proteina C-reattiva
600 -
amiloide (SAP) che aumentano del 50% durante la
500 -
-Proteina A dell'amiloide
fase acuta, altre proteine le cui concentrazioni
400 -
aumentano da due a quattro volte come
300 -
antichimotripsina, fibrinogeno e aptoglobina o le
Aptoglobina
Fibrinogeno
200
/
cui concentrazioni aumentano centinaia di volte, ad
100 -
esempio, PCR e siero amiloide A (SAA). Esistono
C3
Concentrazione plasmatica (%)
0
infine anche proteine che non aumentano bensì
Albumina
Transferrina
21
0
14
diminuiscono la propria concentrazione come
l'albumina.
Tempo dopo lo stimolo infiammatorio (giorni)
La produzione di APP avviene a livello del fegato ed è stimolata da IL-6 prodotta principalmente da macrofagi.
Più nel dettaglio la cascata che porta alla produzione epatica di queste proteine parte da una situazione
infiammatoria e di stress che determina l'attivazione di PRR (TLR) su neutrofili e macrofagi, NF-KB trasloca
nel nucleo e induce la trascrizione dei geni codificanti varie citochine come IL-1, IL-6 e TNF-a; queste
agiscono su numerosi organi, in modo particolare sul fegato.

Pentrassine e Proteina C Reattiva

Pentrassine
Fa parte della famiglia delle pentrassine la proteina C reattiva, un pentamero
la cui concentrazione fisiologica di solito deve essere inferiore a 0,5 mg/L
ma che durante l'infiammazione può aumentare di 100 - 1000 volte. Si tratta
di un marcatore di infiammazione molto importante quanto generico, infatti,
non ci fornisce alcuna indicazione circa, ad esempio, il sito infiammatorio,
o il tipo di infiammazione. La PCR ha due funzioni principali:

• permette la lisi e la fagocitosi di batteri e cellule in apoptosi,
  legandosi a lipidi (fosforilcolina dei batteri e fosfoetanolamina delle cellule apoptotiche);
• aumenta la sintesi di trombossano (TXA2), un fattore che favorisce l'aggregazione piastrinica e la
  vasocostrizione; quest'ultima azione è particolarmente importante perché serve a contrastare la
  vasodilatazione indotta dall'istamina durante la reazione infiammatoria.

Interpretazione dei valori di PCR

2PCR (mg/L)
Interpretazione

In condizioni normali, la concentrazione della PCR è di 0.05 mg/L; se la concentrazione arriva a 50 mg/L
(aumenta di 100 volte) vuol dire che l'infiammazione è ancora, tutto sommato, controllata ad esempio con
antibiotico; se aumenta molto la situazione può essere molto più grave (si tratta di infezioni batteriche, per lo
più, da Gram +). Ad ogni modo, è difficile trovare valori così alti di PCR (in genere si rimane entro i 50 mg/L,
in una normale infezione).
Di solito, l'incremento di PCR è molto rapido: ha un picco dopo uno - due giorni, dopodiché si riassesta
velocemente sui valori fisiologici, una volta risolta l'infiammazione. Non si tratta però di una regola
matematica: non in tutte le patologie la PCR aumenta (es. nel lupus non aumenta, mentre aumenta nell'artrite
reumatoide).
Recentemente è stata evidenziata l'utilità della PCR nella valutazione di uno stato infiammatorio associato ad
aterosclerosi, con attribuzione di rischio cardiovascolare: con valori di proteina C reattiva che si mantengono
inferiori a 1 mg/L possiamo intuire un rischio cardiovascolare molto basso, valori da 1 a 3 mg/L il rischio è
medio e oltre a 3 mg/L il rischio è elevato.
La docente legge la slide seguente, sottolineando soprattutto il ruolo della PCR nel diagnosticare precocemente
e/o monitorare un'infezione quando sia necessario avere informazioni in tempi rapidi. In genere, quando il
paziente ha infezione si effettuano emocoltura, urinocoltura, etc. ossia procedure lunghe. La PCR ci consente
di avere, mentre si aspetta l'esito di suddetti esami, un'idea di come sta procedendo la patologia, anche se in
maniera non specifica.

• Valutare gravità e andamento del processo infiammatorio (infezioni,
  IMA, malattie reumatologiche, neoplasie)
• Valutare l'efficacia di una terapia anti-infiammatoria
• Verificare il processo di guarigione di ferite chirurgiche, ustioni o
  trapianti d'organo
• Diagnosticare precocemente e/o monitorare una infezione quando
  sia necessario avere informazioni in tempi rapidi prima dei risultati di
  indagini microbiologiche (complicanze infettive post-chirurgiche,
  terapia intensiva, infezioni post-trapianto, monitoraggio della risposta
  antibiotica)

Proteina amiloide sierica (SAP/SAA)

3Proteina amiloide sierica (SAP/SAA)
Un'altra importante APP è la proteina amiloide serica (SAP/SAA) che ha struttura analoga alla PCR. Anche
essa si lega a lipidi (soprattutto lipoproteine HDL). La SAP/SAA, in particolare, rimuove il colesterolo
rilasciato in seguito a danno cellulare ed ha diverse funzioni pro-infiammatorie: promuove la chemiotassi e la
fagocitosi, induce la produzione di enzimi degradanti la matrice extracellulare (collagenasi, MMP2 e MMP3)
e la produzione di citochine infiammatorie (IL-6 e TNF-a).
Nonostante abbia un ruolo chiave nell'infiammazione, la SAP/SAA ha un aspetto negativo: il suo aumento
cronico nei tessuti può portare a deposizione di sostanza amiloide, provocando amiloidosi. Esistono varie
forme di amiloidosi; in questo caso si parla di amiloidosi secondaria o reattiva (diversa dall'amiloidosi da
malattie di Alzheimer e dall'amiloidosi da catene leggere). Nei processi infiammatori cronici, si ha forte
produzione di proteina amiloide serica con conseguente deposito nei tessuti e riduzione di funzione dell'organo
(es. rene, cuore).
Incrementi fino a 100 mg/ml di questa proteina si verificano in corso di infezioni virali, lupus eritematoso
sistemico (LES) e infiammazioni localizzate (es. cistiti), mentre incrementi fino a 1000 mg/ml si verificano in
corso di infezioni batteriche e fungine, patologie oncologiche invasive, infarto acuto del miocardio (IMA),
artrite reumatoide e vasculiti.

Collettine

Collettine
Sono proteine multimeriche e multifunzionali altamente conservate composte da un dominio tipo - C lectinico
collagene-simile e una regione che lega zuccheri presenti sulle superfici microbiche tramite domini di
riconoscimento dei carboidrati (CRDs). Le collettine sono morfologicamente simili agli anticorpi, tuttavia,
invece che legare epitopi proteici o glicoproteici, esse legano carboidrati; hanno dunque capacità di
riconoscimento e sono in grado di fagocitare. Per questo motivo considerati i precursori degli anticorpi ("ante-
anticorpi"). Le collettine più importanti sono: C1q e lectina legante il mannosio (MBL).
C1q è uno dei componenti della cascata del complemento, lega i complessi antigene - anticorpo. Quando viene
attivato, C1q si lega a recettori specifici su diversi tipi cellulari (neutrofili, monociti, cellule dendritiche,
linfociti, cellule endoteliali e piastrine) innescando chemiotassi, fagocitosi, produzione di ROS e la cascata
della coagulazione.
La lectina legante il mannosio (MBL) una volta che ha riconosciuto il batterio funziona da opsonina, le
concentrazioni plasmatiche di MBL sono geneticamente controllate da polimorfismi o mutazioni e livelli
ridotti di MBL sono associati a maggiore incidenza di malattie infettive con ospedalizzazione frequente e
prognosi peggiore.
Le proteine del sistema del complemento se attivate provocano chemiotassi leucocitaria, regolazione della
permeabilità vascolare, opsonizzazione e attività battericida e citolitica (MAC).
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