Ematologia Lezione 5: Danno miocardico, anemia e gammapatie monoclonali

Valutazione del danno miocardico in patologie ematologiche

Anemia

L'anemia è un problema molto frequente, dovuto sia all'insorgenza di tumori, sia a situazioni di patologia benigna (basti pensare alla talassemia, o all'anemia idropenica). I segni e i sintomi dell'anemia sono: dispnea da sforzo, tachicardia, dilatazione cardiaca, soffio sistolico, aumento del polso di pressione e in alcuni casi insufficienza cardiaca.

Un altro problema è l'accumulo di ferro, l'emocromatosi. Avviene a livello di tanti organi come il fegato o il cuore; spesso è secondaria a trasfusioni, questo livello diventa alto dopo le 10 unità trasfuse e critico sopra le 20 unità.

In passato il danno miocardico veniva sottostimato, oggi non è più così e può essere diagnosticato con tecniche non invasive, come la RMN.

Come, quando e a chi deve essere fatto uno screening per cardiotossicità?

• Identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppo cardiotossicità
• Diagnosticare, ed eventualmente trattare disfunzioni del ventricolo sinistro per evitare che il paziente abbia un failure cardiaco.

Esiste una scala di tossicità cardiaca, ci sono quattro stadi di scompenso cardiaco congestizio (A, B, C, D):

1. Alto rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia (ipertensione, malattie coronariche, diabete mellito, chemioterapici cardiotossici, gentilizio positivo)
2. Insufficienza cardiaca asintomatica (precedente infarto miocardico, disfunzioni sistoliche del ventricolo sinistro)
3. Insufficienza cardiaca sintomatica (ridotta tolleranza alto sforzo, astenia e dispnea)
4. Ultimo stadio di insufficienza cardiaca (sintomi marcati e terapia medica massimale)

Cardiotossicità nei pazienti oncologici

Uno studio del 2011, eseguito su 60.000 donne guarite da un tumore alla mammella, dimostrò che la causa principale di morte, in questisoggetti, fu la malattia cardiaca (15,9%, mentre la seconda causa di morte fu una ricaduta del tumore (15,1%). Naturalmente ciò dipende anche dagli stadi della malattia e dall'età del paziente.

È quindi giusto preoccuparsi della possibile ricaduta di un tumore nei pazienti oncologici, ma è altrettanto importante andare a valutare la situazione cardiaca, considerando la significante percentuale poc'anzi analizzata.

Cardiac Toxicity

CV events in breast cancer survivors

• Among 63,566 breast cancer patients, CVD was the leading cause of death (15.9%), followed by breast cancer (15.1%). 100% 90% 70% 40%% 30% D Other Cancer B Other Causes GCVD 20% 10%% # Breast Cancer Age 66-Age as 74 84 Age Age 66-Age 75- 84 74 Age Age 66-Age 75- A 84 Stagel Stage Stage Ili+IV 74 Of those women who died as a result of CVD in this study, only 25.5% were also categorized as having CVD as a co-morbid condition at the time of their breast cancer diagnosis. Patnaik JL, et al. Cardiovascular disease competes with breast cancer as the leading cause of death for older females diagnosed with breast cancer: a retrospective cohort study. Breast Cancer Research 2011;13(3):R64.

Meccanismo fisio-patologico

Il meccanismo fisio-patologico si identifica con il meccanismo d'azione antineoplastico. Il chemioterapico porta ad apoptosi la cellula tumorale portando infiammazione, creando radicali liberi ed andando a danneggiare il DNA, provocando questi effetti anche sulla cellula cardiaca sana. Tutto ciò porta alla cardiotossicità.

I farmaci cardiotossici sono: antracicline, ciclofosfamide (utilizzata ancora oggi a basse dosi per curare patologie autoimmuni), mitoxantrone (chemioterapico utilizzato fino alla fine degli anni'90, utilizzato al posto delle antracicline per diminuire la cardiotossicità), 5-fluorouracile, bortezomid (farmaco utilizzato per la terapia del mieloma multiplo, ma anche per l'amiloilosi).

Un metabolita delle antracicline, il chinone, va a generare radicali liberi che: inducono un danno diretto al DNA, alle proteine e ai lipidi e quindi alle membrane cellulari. È quindi inevitabile che la cellula vada in apoptosi.

Un altro meccanismo scoperto di recente è l'interazione di una proteina, presente nelle nostre cellule, chiamata TOP2B che serve ad aprire la doppia elica di DNA e permettere la duplicazione delDNA o trascrizione di RNA messaggero. L'antraciclina intercalandosi nel DNA interferisce con l'azione della TOP2B portando a rottura del DNA e quindi morte cellulare per apoptosi.

Uno dei sistemi attraverso cui la rottura della doppia elica provoca morte per apoptosi, si serve della p53 (fosfoproteina di 53 chilodalton), una proteina fondamentale presente nelle nostre cellule, è importante sia per la funzionalità deimitocondri, che per la vita cellulare, infatti viene anche chiamata: il guardiano del genoma. Ogni qual volta vi è una rottura della doppia elica, aumenta l'espressione di p53, la cellula viene bloccata nelsuo processo di replicazione (meccanismo di protezione), finché o il DNA è riparato, oppure se non è possibile riparare il danno, la stessa p53 manda la cellula in apoptosi.

Un altro meccanismo innescato dalla rottura di sequenza di DNA è un blocco della genesi di energia a livello dei mitocondri, andando in apoptosi.

Sono tutti meccanismi di protezione della cellula, perché non vuole replicarsi quando non è integra, ovviamente però questo a livello del miocardio diventa un problema perché si va incontro a morte di queste cellule e quindisi ha la sostituzione di un tessuto muscolare con uno cicatriziale.

Fattori di rischio cardiotossicità Antracicline

• Dose
• età (pediatrica o geriatrica)
• Precedenti patologie cardiache
• Fattori genetici
• Obesità BMI >30
• Sesso femminile

Il SEER-Medicare database è un registro americano utilizzato per compiere diversistudi. Andando ad analizzare tutte le pazienti tra il 2002 e il 2007 con tumore della mammella precoce, si è visto che l'incidenza di failure cardiaco è del 18%. Quindi, anche secondo questistudi, per una paziente con un tumore precoce della mammella, è più probabile morire per un failure cardiaco piuttosto che per il tumore stesso.

È stato svolto anche un altro studio che si interessava di quantificare il rischio di malattia ischemica non a seguito di chemioterapia ma di radioterapia. In questo caso si è appurato che il rischio è dose-dipendente.

Screening per cardiotossicità

Risk factors for cardiovascular toxicity related to radiotherapy

Fattori relativi al protocollo di radioterapia attuato

• Dose somministrata (dose delle singole frazioni e dose totale)
• Volume cardiaco coinvolto
• Sorgenti di radiazioni utilizzate
• Schermatura adottata

Fattori soggettivi ed anamnestici

• Età del paziente
• Pregressi trattamenti cardiotossici
• Pregresse cardiopatie
• Presenza di fattori generici di rischio cardiovascolare

Diagnosi e trattamento

Innanzitutto vi sono gli esami di primo livello:

• valutazione clinico-anamnestica: cosa andiamo a valutare? o Anemia-> trasfusioni->eritropoietina o Comorbidita: diabete, BPCO distiroidismo ... o Cofattori: età avanzata, neoplasia incontrollata, emolisi, infezioni, sanguinamenti o Sintomi a carico del SNC: astenia, depressione, deterioramento funzioni cognitive o Segnie sintomi a carico dell'Apparato Cardiovascolare: dispnea da sforzo, tachicardia, soffio sistolico, insufficienza cardiaca
• esame fisico: misurazione pressione arteriosa, FC, aritmie, segni di scompenso cardiaco
• ECG
• Ecocardiogramma: FE <45%, valutazione funzione diastolica e doppler tissutale (per quantificare e valutare il movimento delle pareti cardiache), misurazione dello Strain.
• Holter: verificare eventuali aritmie ipercinetiche sopra-ventricolari, aritmie ipocinetiche, alterazioni della conduzione SA e AV.

Monitoraggio della CTx sec. ACC/AHA

1º livello

• MARKERS di DANNO MIOCARDICO (TROPONINE)
• MARKERS NEURO-ORMONALI di DISFUNZIONE CARDIACA (NT-proBNP)
• MARKERS di FLOGOSI (PCR hs)
• MARKERS di STRESS OSSIDATIVO- APOPTOSI (TNFalfa, IL6, altre CITOCHINE)

Markers di danno miocardico (Troponine)

• ALTERAZIONI di PERMEABILITA' di MEMBRANA
• FUORIUSCITA dal MIOCARDIOCITA di PROTEINE dosabili in circolo
• ELEVATA SENSIBILITA' e SPECIFICITA'

Markers neuro-ormonali

• NT-proBNP -indicativo di DISFUNZIONE CARDIACA -DIASTOLICA (+ precoce) -SISTOLICA

Gli esami di secondo livello sono:

• Scintigrafia miocardica: o si usa il Tallio o il Tecnezio. Il risultato ci permette distudiare la perfusione miocardica in condizioni basali, stressifisico e farmacologico
• Risonanza magnetica cardiaca con contrasto (gadolinio): il gadolinio passa attraverso i vasi nell'interstizio cellulare e ci da deidati su come entra e esce dai tessutie viene visualizzato traducendosi in zone bianche e soprattutto va a fissarsi in aree di necrosi, infiammazione e fibrosi. Il 5% dei pazienti non tollera il posizionamento all'interno del magnete. Controindicata nei portatori di PM; non può essere fatta prima di 3 mesi dal posizionamento di stent vascolari, i punti metallici sternali inducono artefatti. La durata dell'esame è di circa 30-40 minuti.
• Angio-coronarografia (esame che sembra poter prevenire tanti decessi e non è invasivo)

Nonostante la vastità di esami che possiamo utilizzare, nel caso di un paziente oncologico, difficilmente gli effetti collaterali cardiaci potranno essere annullati, poiché dobbiamo ricordare che la patologia di base è il tumore che deve essere trattato.

Esiste una sproporzione evidente fra la gravità della malattia di base e l'incidenza di cardiotossicità.

In ogni caso abbiamo a disposizione numerosi, ed efficaci, strumenti diagnostici per valutare, anche precocemente, l'eventuale danno miocardico nel paziente ematologico.

Quello che possiamo fare, dunque, attraverso lo screening, è identificare i pazienti che potrebbero avere un elevato rischio di sviluppare la cardiotossicità durante e dopo trattamenti oncologici, in modo da intervenire il più precocemente possibile.

Patologie che possono causare iperviscosità nel sangue

È importante conoscere queste patologie perché possono avere una rilevanza durante la conduzione della CEC.

Gammapatie monoclonali

Sappiamo che esistono i linfociti, in particolare i linfociti B che producono gli anticorpi. Abbiamo visto che si chiamano linfociti B, perché negli uccelli si differenziano all'interno di un organo che si chiama Borsa di Fabrizio, ma oltre a questo motivo, si chiamano B perché nell'uomo questa differenziazione a partire dalla cellula staminale avviene nel midollo osseo, che per gli anglosassoni è bone marrow. Mentre i linfociti T si differenziano all'interno del Timo.

All'interno del midollo osseo vi è quindi una maturazione; all'inizio il linfocita B espone all'esterno un'immunoglobulina di tipo IgM (diventeranno IgG), successivamente incontrando l'antigene il linfocita B diventa linfocita B plasmocitoide e piano piano diventa una plasmacellula, che altro non è che una fabbrica di anticorpi. È molto facile da distinguere dalle altre cellule, ha un nucleo eccentrico con un citoplasma molto ampio e si colora fortemente diviola perché pieno di RNAm per le gammaglobuline. Vi è anche una zona più chiara che è l'apparato del Golgi.

Quando c'è un qualsiasi antigene (virus, batterio, sostanza estranea) vengono formati anticorpi contro varie parti dell'antigene stesso e quindi diversi tra di loro.

Quando invece gli anticorpi presentisono tutti uguali, allora parliamo di gammapatia monoclonale. Ciò vuol dire che le plasmacellule che stanno producendo questo tipo di anticorpo vengono tutte dalla stessa cellula iniziale dando vita ad un clone. La formazione di un singolo clone è un evento neoplastico, può essere una condizione benigna, ma può diventare un vero e proprio tumore aggressivo.