Ereditarietà materna mitocondriale, malattie correlate e genetica della Corea di Huntington

Genetica Medica: Ereditarietà Materna Mitocondriale

Genetica Medica, Lezione 5, 19/03/2024
Prof. Massimo Negrini
EREDITARIETA' MATERNA MITOCONDRIALE
Il professore inizia riprendendo la lezione precedente, parlando di come le malattie monogeniche nell'uomo siano
trasmesse seguendo le leggi di Mendel, in particolare le prime due di dominanza e segregazione, ma anche che esistono
delle eccezioni e oggi la lezione tratterà proprio di una di queste: l'ereditarietà mitocondriale, e ovviamente le malattie
associate ad essa.

Schema della Lezione

• Cosa sono i mitocondri
• Eredità matrilineare
• Eteroplasmia
• Malattie mitocondriali (in
  generale)
• Alberi genealogici
• Gestione pazienti

Obiettivi Formativi

• Conoscenze
  .
• I mitocondri
• II DNA mitocondriale
  Eredità materna
• Eteroplasmia
  Malattie mitocondriali
• Competenze
  Riconoscere trasmissione
  mitocondriale da un
  albero genealogico

Il Mitocondrio e la Produzione di ATP

Il mitocondrio
Inner mentvare
Outer membrane
Matrix
Il mitocondrio viene generalmente descritto come un organello cellulare di
Crista
DNA
MAmn
forma allungata, una sorta di piccolo fagiolo all'interno della cellula. Tutte
le cellule contengono mitocondri perché all'interno di essi avviene la
Credit: Design/Shutterstock.com
produzione di gran parte dell'ATP attraverso la respirazione cellulare di
CO
tipo aerobico. Dalla degradazione del glucosio è ottenuto il piruvato, che
Mitochondion
viene poi via via trasformato in acetil-CoA e da qui entra nel mitocondrio
Krebs
Electron
transport
nel ciclo di Krebs. I prodotti ottenuti (NADH, ecc.) sono utilizzati nella
Water
catena di trasporto degli elettroni determinando la cosiddetta fosforilazione
ossidativa, che produce molecole di ATP, le quali rappresentano la
principale fonte energetica che la cellula è in grado di utilizzare (come
scarto di questo processo abbiamo acqua e molecole di CO2).
In ogni cellula sono contenuti e visibili al microscopio dai mille ai duemila
mitocondri, tuttavia il loro numero in realtà è variabile essendo in relazione al
fabbisogno energetico della cellula stessa.
Diversamente da come sono generalmente rappresentati i mitocondri, piuttosto
che numerosi piccoli organelli, sono di fatto una fitta rete di organelli tutti
interconnessi tra loro.
Una proteina colorata di rosso ci
permette di vedere il complesso
reticolo costituito da mitocondri
Credit: Glynn Nelson's Photostream
Rosie Redfield (BCU university)

Il Genoma Mitocondriale Umano

1All'interno del mitocondrio è presente il genoma mitocondriale, un piccolo genoma costituito da DNA
circolare di poco più di 16.5 kb (kilobasi), ovvero 16 mila nucleotidi, e ogni mitocondrio ne contiene da 2 a
10 coppie. Il DNA mitocondriale umano contiene svariati geni che codificano per due RNA ribosomiali, per
ventidue RNA transfer e per 13 proteine, che fanno parte dei complessi enzimatici coinvolti nella
fosforilazione ossidativa.
Il genoma mitocondriale umano presenta:
> I| D-loop da 1,1 kb (regione non codificante)
è coinvolto nella regolazione della
trascrizione e replicazione della molecola.
> Svariati geni codificanti per proteine
coinvolte nel processo di fosforilazione
ossidativa:
a. MT-ND1, ND2, ND3, ND4, ND5, ND6,
ND4L, codificano sette subunità del
complesso !
b. Cyt b è l'unica subunità del complesso III
codificata dal mtDNA.
c. MT-CO1, MT-CO2 e MT-CO3 codificano
tre subunità del complesso IV (citocromo
c ossidasi o COX).
d. MT-ATP6 e MT-ATP8 codificano per due
subunità del complesso V
> 2 geni per RNA ribosomiali (MT-RNR1 e
MT-RNR2, codificanti per rRNA 12S e 16S)
e 22 geni per RNA transfer forniscono i
componenti di RNA necessari per la sintesi
proteica mitocondriale.
HSP
LSP
OH
IRNA Phe
D loop
IRNA Thr
ERNA Val
ARN 12S
Cyt b
ERNA Pro
ARN 16S
ND 6
ND 5
IRNA Leu
TER
IRNA Leu
IRNA Ser
ND 1
IRNA His
TRNA lle
ERNA Gin
16568 bp
ND 4
IRNA Ala
ND 2
RNA Asn
ERNA Cys
ND 4L
ERNA Tyr
Light strand
ERNA Ser
ND 3
OL
COX 1
ERNA Gly
COX 3
COX 2
ATPase 6
ATPase 8
Heavy strand
IRNA Asp
ERNA Lys
ERNA Glu
Human mt DNA
IRNA Met
ERNA Arg
ERNA Trp

Meccanica dell'Ereditarietà Mitocondriale

Meccanica dell'ereditarietà mitocondriale
La cellula uovo contiene migliaia di mitocondri e decine di migliaia, circa 200.000, di DNA mitocondriale.
Al contrario gli spermatozoi contengono pochi mitocondri e poche molecole di DNA mitocondriale. Alla
fecondazione lo zigote perciò acquisisce gran parte dei mitocondri dalla cellula uovo piuttosto che dagli
spermatozoi, questo significa che i caratteri associati al DNA mitocondriale sono trasmessi dalla cellula uovo
e per questo esclusivamente per via matrilineare. Con questo tipo di ereditarietà, si può spiegare la
trasmissione di alcuni disordini genetici che colpiscono sia maschi che femmine ma che sono trasmessi
esclusivamente per via matrilineare, al contrario per esempio delle malattie X-linked recessive che sono
trasmesse prevalentemente ai maschi.
Mitochondrial
mitocondri
DNA nucleare
Parents
DNA
nucleare
mitocondri
Cellula Uovo
Spermatozoo
Fatur Unaffected Mother &Mertod
Feber Affected Mother Unafattar
Children
Miachondral DNA a orty
interted from the meter
Sia l'uovo che lo spermatozoo
contribuiscono il DNA
nucleare allo zigote
L'uovo contribuisce
la maggior parte dei
mitocondri
(ed il DNA
mitocondriale)
allo zigote
Children Affected
Ohidden Unaffected
2

Malattie Mitocondriali

Disfunzioni della Catena Respiratoria Mitocondriale

Malattie mitocondriali
Le malattie mitocondriali sono numerose ed eterogenee e sono essenzialmente dovute a disfunzioni della
catena respiratoria mitocondriale. La catena respiratoria mitocondriale è la via comune che serve per
produrre ATP attraverso metabolismo aerobico. I tessuti e gli organi preferenzialmente coinvolti da questo
tipo di disordini sono infatti quelli che dipendono fortemente dal metabolismo aerobico e che necessitano
maggiormente di ATP.
Il mitocondrio non presenta solamente proteine codificate da geni mitocondriali, più di 10000 geni nucleari
codificano per proteine del mitocondrio e di queste oltre 70 interagiscono fra loro per formare la catena
mitocondriale respiratoria. La stragrande maggioranza delle subunità proteiche della catena respiratoria,
quindi, sono codificate da geni nucleari, ma 13 subunità essenziali sono codificate dal DNA mitocondriale.
Di queste 13, sette subunità fanno parte del complesso 1, una subunità del complesso 3, tre subunità del
complesso 4 e due del complesso 5 (ATP sintasi).
(Il prof ripete cose già dette aggiungendo informazioni più dettagliate) Il DNA mitocondriale codifica anche per 2
rRNA e 22 tRNA, poiché all'interno del mitocondrio avviene la sintesi delle proteine mitocondriali, che è
legata alla sintesi di questi RNA ribosomiali e transfer, infatti questi ne forniscono i componenti di RNA
necessari.

Complessi Proteici nella Fosforilazione Ossidativa

Complessi proteici coinvolti nella fosforilazione ossidativa
I
complessi proteici
coinvolti nella
Cinque complessi proteici,
ciascuno composto da diverse
proteine, sono coinvolti nella
fosforilazione ossidativa.
fosforilazione ossidativa sono 5 e servono
per produrre un gradiente elettronico.
· I complessi sono denominati
a. complesso l
Portando fuori gli elettroni (primi 4
b. complesso II
c. complesso III
d. complesso IV
complessi) si crea una differenza di gradiente
e. complesso V
protonico tra la porzione esterna e interna . Durante la fosforilazione
ossidativa, i complessi proteici
creano un gradiente elettronico
che serve a generare l'energia
necessaria per la produzione di
adenosina trifosfato (ATP), la
principale fonte di energia della
cellula
della membrana interna mitocondriale, che
viene poi scaricato attraverso una proteina
del complesso V per fornire l'energia
necessaria alla produzione di ATP.
IV
+ 1/2 g
Mutazioni che riducono o eliminano l'attività di
uno o più di questi complessi possono portare a
malattie mitocondriali
Le mutazioni e le alterazioni della funzionalità anche solo di uno di questi complessi proteici hanno degli
effetti gravi sulla funzionalità di tutto il processo di fosforilazione ossidativa e sono la causa di malattie
mitocondriali.
Queste malattie sono un gruppo di disordini dovuto ad alterata funzionalità mitocondriale e sono causate da
mutazioni presenti nel DNA mitocondriale, in particolare nei geni che codificano le proteine che servono per
la fosforilazione ossidativa ma anche mutazioni in altri geni come tRNA e rRNA che servono per la sintesi
delle proteine all'interno del mitocondrio. Gli organi sensibili alle mutazioni dei geni mitocondriali sono il
muscolo scheletrico, il cuore e il sistema nervoso centrale, tutti organi che richiedono grande utilizzo di ATP.
3

Organi Sensibili alle Mutazioni Mitocondriali

Le malattie mitocondriali
sono un gruppo di
disordini dovuti ad
alterata funzionalità
mitocondriale
Sono causate da
mutazioni nel DNA
mitocondriale
· Poiché i mitocondri sono
cruciali per la produzione
di ATP, non sorprende
che gli organi più sensibili
ed affetti da mutazioni
mitocondriali siano il
muscolo scheletrico, il
cuore e il sistema
nervoso centrale.
m.1555A>G - deafness
m.14709T.C - myopathy
weakness: diabetes
m.1624C>T
m.14484T>C-LHON
m.144500>A. m.14487T>C-LS
n.3243A>Q -MELAS/MIDD CPEO
m.3271T>C -MELAS
CYTE
₱
m.13513G>A and other mutations
MELAS, LS and overlap syndromes
m.3460G>A-LHON
several mutations - MELAS
- NO
E
NOE
ND5
m.4300AG
cardiomyopathy
w
4,977-bp deletion
CPEO/KSS/PS
ND4-
m.11777CDA-LS
m.11778GA - LHON
m.5545℃>T
multisystemic disorder
RC deficiency
COL
CON K ATPE
ATT
m.10158T>C, m.10191T>C, m.101970>A
LS/Leigh-like syndrome
m.7445A>G. m.7472Cins
deafness mycoathy
m.8344A>G. m.8356T>C
MERAF
m.89937>G/C. m.9176T>G/C
NARPIMILS
Svariati disturbi miopatici, cardiaci e neurologici sono
dovuti a mutazioni di geni mitocondriali

Caratteristiche Comuni delle Malattie Mitocondriali

Malattie mitocondriali: caratteristiche comuni
Le malattie mitocondriali presentano caratteristiche comuni, soprattutto a livello neurologico e cardiaco.
Caratteristiche cliniche che sono trasversali tra tutte queste malattie:
- Per i muscoli: paralisi dei muscoli del bulbo oculare e delle palpebre, intolleranza e affaticamento per
l'esercizio fisico, cardiomiopatia (soggetti a morte improvvisa), affanno;
- Nel sistema nervoso centrale ci possono essere encefalopatie di gravità variabile, che da un'emicrania
possono arrivare alla demenza, episodi simil-ictus, atassia (incapacità di coordinare bene i movimenti);
- Si riscontrano inoltre sordità, retinopatia e diabete mellito.
Vi è una enorme variabilità clinica, raramente queste caratteristiche compaiono tutte negli individui affetti,
molti dei soggetti ne presentano solo alcune o anche nessuna.
I disordini mitocondriali non necessariamente compaiono alla nascita, possono insorgere o peggiorare nel
corso della vita. Si ritiene che circa una persona su 5000 sia portatrice di una alterazione genetica che causa
una malattia mitocondriale.

Sindromi Multisistemiche Mitocondriali

Malattie mitocondriali: sindromi multisistemiche
Alcuni disordini mitocondriali
colpiscono un singolo organo:
La maggior parte dei disordini
colpiscono diversi organi e tessuti e
ricadono in sindromi discrete:
· Occhio: nella Leber hereditary optic
neuropathy (LHON)
· Kearns-Sayre syndrome (KSS),
Orecchio: nella nonsyndromic
hearing loss
· chronic progressive external
ophthalmoplegia (CPEO)
.
mitochondrial encephalomyopathy
with lactic acidosis and stroke-like
episodes (MELAS)
.
myoclonic epilepsy with ragged-red
fibers (MERRF)
.
neurogenic weakness with ataxia and
retinitis pigmentosa (NARP) o Leigh
syndrome (LS)
La maggior parte delle malattie mitocondriali sono sindromiche e colpiscono vari organi e tessuti, ad
esempio encefalomiopatia con acidosi lattica (MELAS), epilessia mioclonica (MERRF), atassia e retinite
pigmentosa (NARP). Altre malattie sono non sindromiche e colpiscono singoli organi, ad esempio l'occhio,
4
NO4L
com