Eredità poligenica e patologie complesse, appunti del Prof. Michele Rubini

Genetica, Lezione N. 11, 30/04/2024

Prof. Michele Rubini

Eredità Poligenica

Con genetica complessa si intendono quelle patologie con una componente genetica che riguarda più geni (poligenica).

In queste immagini si hanno due situazioni:

• Una monogenica rappresentata dall'anemia falciforme in cui la mutazione interessa un solo gene che codifica per la subunità beta presente nel cromosoma 11. È una condizione

Genetica Semplice vs Genetica Complessa

recessiva con penetranza del 100%. Single gene disease Complex disease One genomic variant involved Many genomic variants (polygenic) interacting with environmental factors Sickle col anemia Coronary artery disease Variant frequency L Monogenic Oligogenic Polygenic Common variants (>5%) with weak effects that don't produce disease in isolation Extremely rare variants (<0.1%) with strong effects that typically produce disease in isolation O . Rare variants (>0.1% to <5%) with moderate effects and incomplete penetrance that commonly require at least a second hit to produes disease C Number and effect size of contributing alleles Le patologie genetiche costituiscono un continuo con un gradiente di influenza che decresce dalla condizione con singolo gene principale + modificatori, alla condizione con geni multipli che concorrono alla eziologia Dipple McCabe, 2000

Patologia Monogenica con gene principale + gene modificatore

trasmissione ancora mendeliana Gene 7 Salane Gese Lirue Grane Geni modificatori migliorativi Geni modificatori peggiorativi Geni modificatori: varianti che modificano (aumentando o riducendo): Penetranza Espressività diversa gravità del fenotipo clinico (anche all'interno della stessa famiglia) Esordio anticipato / posticipato

Genetica Semplice vs Genetica Complessa

• La distinzione tra patologie mendeliane (o monogeniche: single-gene disorders) e patologie complesse (complex traits) è artificiosa e rappresenta una percezione umana piuttosto che una realtà biologica.

Patologie

Malattie monogeniche (mendeliane)

Malattie Multifattoriali (interazione tra multiple varianti genetiche e multipli fattori ambientali) Causa genetica Monogenica: Major Gene varianti (mutazioni) ad alta penetranza Poligenica (Oligogenica o Multigenica) Varianti (mutazioni o polimorfismi) a bassa penetranza Ereditarietà Semplice (mendeliana) Complessa (aggregazione familiare) Modulazione Geni modulatori (Modulator genes) mutazioni o polimorfismi a bassa penetranza Interazione tra varianti genetiche multiple e fattori ambientali Test genetici Test diagnostici (in soggetti sintomatici) Test presintomatici Test prenatali Test predittivi (di suscettibilità) Complicazioni nella diagnostica Eterogeneità allelica Eterogeneità genetica Fattori eziologici prevalentemente sconosciuti Carenza nei modelli di interazione gene-gene e gene-ambiente

• L'unica vera distinzione è che nelle patologie mendeliane esiste un gene principale, mentre in quelle complesse nessun gene è percepibile come principale Size of individual variant effect Inheritance pattern . 18

Genetica Semplice vs Genetica Complessa

Genetica Semplice Genetica Complessa

• Una più complessa, cioè la patologia arteriosa coronarica in cui molti geni contribuiscono con penetranza parziale e ridotta. Questi geni messi assieme danno sviluppo di patologia ma da solo nessuno di essi è sufficiente per causarla. Inoltre, oltre alla componente genetica, intervengono dei fattori esterni (ambientali). La genetica semplice, quindi, è tipicamente monogenica e mendeliana. Invece la genetica complessa è multifattoriale (componenti genetiche e ambientali interagiscono tra loro) e di fatto con eziologia sconosciuta. La genetica monogenica è dovuta a un gene ma questo gene principale può essere a penetranza completa e avere altri fattori genetici che la comportano. Nella genetica complessa la componente genetica è congenita e ogni singola variante genetica ha una bassa penetranza.

Le patologie mendeliane

Si ereditano in modo semplice: autosomico dominante e recessivo, x-linked recessiva e dominante. Per quanto riguarda le complesse la loro trasmissione non si capisce, alcuni soggetti si ammalano e altri no. L'unica cosa che si osserva è che in un contesto familiare si presentano più soggetti affetti di quanti ce ne aspetteremmo nelle frequenze delle patologie semplici. Anche se c'è un gene maggiore/principale nei casi mendeliani ci possono essere geni che modulano l'espressione o la penetranza. La loro modulazione viene descritta attraverso quanto è il livello di presentazione clinica determinato dall'interazione delle varianti genetiche con i fattori di rischio ambientali. (osservare l'ultima immagina esplicativa alla fine della pagina precedente) Da un punto di vista applicativo per studiarli abbiamo test genetici ben standardizzati (soprattutto nel mondo della genetica monogenica). Essenzialmente abbiamo determinato quali sono i geni coinvolti in quasi tutte le patologie monogeniche e quindi conosciamo le varianti e i geni che in esse sussistono. Il valore del fare test genetici è diagnostico, cioè conoscendo il genotipo (alleli patogenici) e la penetranza di essi si può dedurre la probabilità con cui il soggetto svilupperà la malattia. Spesso la penetranza è al 100% per cui chi porta la mutazione svilupperà la patologia alla nascita (se congenita).

Tipologie di test genetici

Ci possono essere:

• Test pre-sintomatici: se la condizione non è congenita (come nel caso di oncomatosi omozigote) per la mutazione patogenetica principale.
• Test prenatali: prelevando sangue in cordocentesi, amniocentesi (nel secondo trimestre di gravidanza), coriocentesi e villocentesi (attorno alla decima/dodicesima settimana di gestazione). Attualmente si possono fare anche test pre- impianto nel caso di fertilizzazione in vitro. Nella genetica complessa i test non hanno valore diagnostico di per sè (anche perché non conosciamo tutte le componenti genetiche) ma possono aiutarci per una predizione di suscettibilità per chi porta varianti associabili a patologie oppure in caso di sospetto per dare più supporto o escludere una certa diagnosi. Per esempio nel caso della spondilite anchilosante, malattia autoimmune studiata in ambito reumatologico, il test con b27 viene effettuato per trovare la componente genetica che porta l'espressione di una variante specifica del b27. Questa specificità dà una suscettibilità molto maggiore di sviluppare la spondilite ma un individuo può esserne portatore e non sviluppare la patologia. Il test è utile perché se positivo conferma la diagnosi e se negativo la esclude. Ci sono però delle complicazioni. Nella genetica monogenica si possono avere più geni coinvolti. Per esempio con l'oncomatosi si aveva il gene principale della transferrina (di tipo 2) e altri geni ma è nello stesso gene che ci possono essere alleli diversi che causano la patologia.

Genetica Complessa

Nella genetica complessa, dove le componenti genetiche e ambientali sono sconosciute, le conclusioni anche se poco esaustive possono essere utili per il supporto alla diagnosi. (La parte grossa che ci manca di conoscere della genetica complessa non sono solo i singoli componenti genetici e ambientali ma le interazioni tra loro, che possono essere somme ma anche sinergie moltiplicative). Il tratto che ci fa distinguere la condizione semplice da quella complessa è che nella complessa non c'è un gene principale. A livello pratico queste categorie sfumano, cioè la componente monogenica e poligenica hanno delle interdigitazioni. Ci sono situazioni intermedie con più geni che danno una spinta importante e altri che contribuiscono in maniera minore. Si vedono geni grandi e geni più piccoli (o di dimensioni intermedie) ma non si ha mai una condizione dove un solo gene è quello modulatore. Questa condizione sarebbe ideale o meglio definita "monogenica pura" in omozigosi (o in singola dose) se dominante; con penetranza 100%; espressività costante e se la manifestazione della patologia avviene già alla nascita. Questa è la condizione più semplice e ideale ma altrettanto irreale. In realtà nella monogenica c'è un gene principale ma spesso può intervenire un secondo gene che modula il livello clinico (può essere una patologia grave o lieve) perchè apporta una seconda variante di alleli che potrebbe essere benigna o negativa. Il secondo gene è ausiliario ed è definito modificatore in quanto può aumentare o ridurre il livello penetranza, dispersività o anche solo il tempo di esordio. La Fibrosi cistica è già stata trattata con il prof. Negrini e qui ci soffermiamo solo sui geni modificatori. Ci sono i TGFbeta1 o altri con specificità di seconda classe come i HLADR che modulano l'espressività del fenotipo polmonare. Abbiamo poi Alfa1-antitripsina che modula l'espressione del fenotipo epatico (danno epatico) e altri geni che associano un'espressione dell'ileo dal meconio quindi la ostruzione dell'ileo per viscosità eccessiva del meconio. Questo si presenta in 1 paziente su 5/6 con la fibrosi ed è una sintomatologia addizionale non dovuta alla sola mutazione di CFTR ma alla concomitanza con altri geni. Nelle patologie poligeniche e quindi multifattoriale lavorano più geni (1 da una spinta e poi aiutano gli altri 2,3). Questi ultimi potevano portare alla salute ma invece piegano il tutto in patologie da lievi fino a gravi. Quest'immagine serve per dare uno schema mnemonico.

Esempio di patologia Monogenica con gene principale + gene modificatore

Fibrosi Cistica (AR)

Cystic Fibrosis Differenze fenotipiche tra pazienti con uguale genotipo CFTR, anche all'interno della stessa famiglia Thick, sticky mucus blocks airway TGFB1 HLA DR (DR4, DR7) Fenotipo polmonare CFTR gene- Alfa1-antitripsina Mannose-binding lectine Fenotipo epatico Chromosome 7 Thick, sticky mucus blocks atic and bil pancreatic and bile ducts SLC26A9 CEBPB PRSS1 Ileo da meconio (ostruzione dell'ileo terminale dovuto a un meconio eccessivamente viscoso)

• 15-20% dei pz CF
• non correla con mutazioni CFTR
• ma 29% di ricorrenza famigliare

Patologia Multifattoriale

I caratteri poligenici generalmente sono caratteri quantitativi con una distribuzione continua nella popolazione ed una distribuzione approssimativamente gaussiana Gene 2 Gene 3 F.A. 1 F.A. 2 Salute Gene 1 Lieve Malattia Grave Il carattere è determinato dall'interazione di geni tra loro (poligenica) e con fattori di rischio ambientale 3