Diabete e stato pro-trombotico: classificazione, complicanze e fisiopatologia

Università San Raffaele Roma

Docente Patrizia Ferroni

U Università San Raffaele Roma Docente Patrizia Ferroni Lezione Diabete e stato pro-tromboticoU Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Classificazione eziologica del diabete

Tipo 1

Causato da distruzione beta-cellulare con carenza assoluta di insulina a. Autoimmune b. Idiopatico

Tipo 2

Caratterizzato prevalentemente da insulino-resistenza con deficit relativo beta-cellulare che non raggiunge mai la carenza assoluta di insulina

Altri tipi di diabete

1. Iatrogeno
2. Endocrinopatie
3. Infezioni
4. Malattie del pancreas esocrino

Diabete gestazionale

Caratterizzato da difetti analoghi a quelli del diabete di tipo 2

T2D 90% 10% T1D Diabete e stato pro-trombotico 2 di 13U Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

IDF DIABETES ATLAS 8th edition 2017

International Diabetes Federation

NORTH AMERICA & CARIBBEAN Half the global diabetes healthcare spending occurs in this region 1 in 7 adults in this region is at risk of type 2 diabetes USD 1 in every USD 4 of the global diabetes healthcare spending occurs in this region 1 in 6 live births is affected by hyperglycemia in pregnancy

Europa

2045 62million +35% 46million 2017

Western Pacific

2045 67million +16% 58million 2017 110% 39million 2017 1 in 3 adults with diabetes lives in this region

Middle East and North Africa

1 in 3 deaths attributable to diabetes happen in this region 1 in 5 live births are affected by hyperglycaemia in pregnancy 2045 42million +62% +15% 26million 201

South and Central America

2 out of 5 people with diabetes were undiagnosed Only 4% of global healthcare expenditure for diabetes spent in this region 2045 41million +156% +84% 2045 151million 82million 2017

World

2045 629million +48% 2 out of 3 people with diabetes are undiagnosed 3 out of 4 deaths due to diabetes were in people under the age of 60 1 in 5 adults with diabetes lives in this region 425million 2017 1 in 4 live births is affected by hyperglycemia in pregnancy O

Africa

2045 183million 1 out of 2 deaths due to diabetes were in people under the age of 60 159million 2017

South-East Asia

16million 2017 AFRICA SOUTH-EAST ASIA 2045 82millionU Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Diabete di tipo 2

Insorgenza e diffusione

Si sviluppa nell'arco di molti anni spesso senza sintomi e senza essere diagnosticato INSORGE A CAUSA DI È LA FORMA PIÙ DIFFUSA NEL 90% DEI CASI GENETICA FAMIGLIARE SEDENTARIETÀ SOVRAPPESO IN ITALIA CIRCA 1 SU 12 È DIABETICO FUMO Più frequente dopo i 40 ANNI

Statistiche in Italia

Nuovi casi all'anno Tipo I 2.500 diabete · Tipo II 250.000 + 550 i centri di diabetologia in Italia 50% i diabetici seguiti dai centri della rete diabetologica sul territorio nazionale 10 milioni Gli italiani con prediabete (ridotta tolleranza di cui: al glucosio, alterata glicemia a digiuno) Fonte: ARNO Diabete CINECA-SID, 2017 2 milioni diventeranno diabetici entro 5 anni se non faranno niente per evitarlo Diabete e stato pro-trombotico 4 di 13U Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Diabete di tipo 2: Complicanze

Maggior rischio di sviluppo

NEUROPATIE VEGETATIVE RETINOPATIA DIABETICA NEFROPATIA DIABETICA INFARTO E ICTUS PIEDE DIABETICO

Costi diretti annui per la cura dei pazienti diabetici in Italia

9 miliardi di Euro FARMACI PER IL DIABETE 6,2% OSPEDALIZZAZIONI 57% ALTRI FARMACI 23,3% PRESTAZIONI AMBULATORIALI 13,3% Diabete e stato pro-trombotico 5 di 13U Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

La Fisiopatologia del diabete di tipo 2

I principali fattori di rischio

• Obesità e sovrappeso
• Familiarità
• Età: più di 45 anni
• Stile di vita sedentario

Fonte: National institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases

Meccanismi fisiopatologici

EM Pancreas Cellula a Eccessiva produzione di glucagone Cellula ß Ridotta produzione di insulina Glucagone in eccesso Ridotta insulina Ridotta insulina Iperglicemia Muscoli e tessuto adiposo Fegato Eccessiva produzione di glucosio Insulino-resistenza (ridotta captazione di glucosio) Adattato da Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427-1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-B46; Powers AC. In: Harrison's Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152-2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380-384. Diabete e stato pro-trombotico 6 di 13 Insufficiente produzione di insulina Isola pancreaticaU Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Diabetes Mellitus e stato protrombotico

Meccanismi protrombotici nel diabete di tipo 2

Platelets 1 PAI-1 Hyperglycemia Insulin Resistance 2 I Hypofibrinolysis Low Grade Inflammation ^Thrombin TIL-6 Liver TF î Fibrinogen I pazienti con T2D hanno livelli elevati di TF, che sono direttamente modulati sia dal glucosio che dall'insulina, con un effetto additivo Hypercoagulable State Lo stato di ipercoagulabilità associato al diabete di tipo 2 è conseguente a: 1. Aumento della generazione di trombina da parte delle piastrine 2. Ipofibrinolisi 3. Infiammazione di basso grado I livelli di interleuchina (IL)-6 sono elevati nel diabete. Questa citochina è in grado di stimolare gli epatociti a produrre fibrinogeno, rappresentando un importante anello di congiunzione tra infiammazione e ipercoagulabilità. Livelli elevati di fibrinogeno possono predire l'ischemia miocardica silente nel T2D Diabete e stato pro-trombotico Vazzana et al., Thrombosis Research 129 (2012) 371-377 7 di 13U Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Piastrine e iperglicemia nel T2D

Disregolazione delle vie di segnalazione piastrinica

Le piastrine dei pazienti con T2D sono caratterizzate da disregolazione di diverse vie di segnalazione, portando a un fenotipo iperreattivo con maggiore adesione, aggregazione e attivazione.

Effetti dell'iperglicemia sulle piastrine

Iperglicemia è responsabile di una compromissione dell'omeostasi del Ca2+ nelle piastrine, con aumentata mobilizzazione del Ca2+ dai pool di accumulo intracellulare, con conseguente aumento dei livelli di Ca2+ intracellulare, coerenti con una maggiore sensibilità agli agenti aggreganti. L'iperglicemia può indurre glicazione non enzimatica delle proteine della membrana piastrinica con cambiamenti nella struttura e conformazione delle proteine, nonché alterazioni della dinamica lipidica della membrana. Questi possono, a loro volta, comportare una maggiore espressione di recettori cruciali per la funzionalità piastrinica (es. P-selettina e GpIIb/IIIa), rendendo così le piastrine molto più suscettibili a potenziali ligandi.

Meccanismi molecolari

T2D Hyperglycemia Inhibition of Na/K ATPase Impaired Ca(2+) homeostasis Activation of PKC Ca(2+) Platelet activation TXA24 TXA2 GPIb/IX/V GPIV GPIlb-Illa NO production 1 ROS production Non-enzymatic glycation of GPS Diabete e stato pro-trombotico 8 di 13U Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Insulino-resistenza e piastrine

Recettore funzionale dell'insulina

1. Le piastrine conservano un recettore funzionale dell'insulina in grado di legare l'insulina e autofosforilarsi. Pertanto, una diminuzione del loro numero e/o dell'affinità potrebbe spiegare l'iperattività piastrinica osservata nel T2D.

IGF-1 e piastrine

2. L'IGF-1 è presente nei granuli alfa delle piastrine e alti livelli del suo recettore funzionale sono espressi sulla superficie delle piastrine, il che può contribuire all'amplificazione delle risposte piastriniche.

Ibridi del recettore insulina/IGF-1

In caso di IR, l'espressione del recettore per l'insulina è relativamente bassa poiché la maggior parte delle sue subunità eterodimerizza con quelle del recettore dell'IGF-1 per formare ibridi del recettore dell'insulina/IGF-1, che legano attivamente l'IGF-1, ma non l'insulina. Pertanto, le piastrine stesse diventano un sito di insulino-resistenza, con una maggiore concentrazione intracellulare di calcio, che porta a una maggiore degranulazione e aggregazione piastrinica e una ridotta sensibilità piastrinica a NO e PGI2. Diabete e stato pro-trombotico 9 di 13U Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Turnover piastrinico accelerato nel diabete

Piastrine reticolate

Le piastrine diabetiche sono caratterizzate da un turnover piastrinico accelerato, evidenziato dalla presenza di un numero maggiore di piastrine reticolate circolanti. Queste cellule reticolate rappresentano piastrine giovani e ricche di mRNA con elevato potenziale pro-aggregante.

Caratteristiche delle piastrine reticolate

Le piastrine reticolate sono piastrine più grandi caratterizzate da una maggiore reattività piastrinica, come evidenziato dai test di aggregazione e del rilascio totale del contenuto granulare. Esse contengono granuli più densi, secernono più serotonina e ß- tromboglobulina e producono più TXA2 rispetto alle piastrine più piccole. Pertanto, l'aumento del potenziale di aggregazione di tali piastrine abbassa la loro soglia di attivazione e può contribuire ad una aumentata incidenza di eventi aterotrombotici.

Schema riassuntivo

Diabetes Mellitus Hyperglycemia Insulin Resistance Low Grade Inflammation Megakaryocyte 5 High Platelet Turn-over 1 Gp Ilb/Illa NO 1 [Ca2+]; Platelets 1 P-Selectin V IP Receptor 8-iso-PGF 2a Platelet Adhesion Aggregation and Activation Diabete e stato pro-trombotico 10 di 13 Oxidative Stress 1 TXA2U Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Stress ossidativo e attivazione piastrinica

Meccanismi di stress ossidativo

Il diabete è associato a stress ossidativo, un ulteriore meccanismo che potrebbe contribuire all'attivazione piastrinica. L'iperglicemia è responsabile di un incremento nella produzione di ROS attraverso fenomeni di autoossidazione, la formazione di AGE e/o il loro legame con i recettori specifici. L'aumento della produzione di ROS può indurre la formazione di F2-isoprostani, come l'8-iso-PGF2g, un prodotto di ossidazione non enzimatica dell'acido arachidonico.

Effetti dell'8-iso-PGF2g

L'8-iso-PGF2g induce vasocostrizione e, agendo come agonista del recettore del trombossano, può amplificare l'attivazione piastrinica indotta da basse concentrazioni di altri agonisti.

Processi biochimici

Hyperglycemia Platelet NOS - Glucose autoxidation 02 Sint Influx ONOO- Arachidonic Acid COOH Shape change NADPH oxidase activation HQ COOH HỒ ÖH 8-iso-PGF 2a Collagen, ADP, AA, PGH2/TXA2 analogues Î Platelet aggregation Diabete e stato pro-trombotico 11 di 13 1 AGES/RAGE interactions H2O2 NOU Università San Raffaele Roma Patrizia Ferroni

Effetti della dieta mediterranea sul diabete

Alimenti protettivi

• Pomodori
• Frutta Fragole, Mirtilli, Agrumi, Ciliegie
• Noci Mandorle, Noci
• Olio d'Oliva
• Verdure a foglia verde Spinaci, cavoli, insalate ecc ..
• Pesce grasso Salmone, Sgombro, Tonno e Sadine

Benefici della dieta mediterranea

Uno stile dietetico di tipo mediterraneo può contrastare l'infiammazione silente che caratterizza il T2D e contribuire al miglioramento della sensibilità all'insulina e della funzione endoteliale

Impatto sulla salute

Miglioramento funzionalità endoteliale Dieta mediterranea + Alimenti protettivi antinfiammatori Milieu anti- infiammatorio 1 Adiponectina + CRP, TNF, IL-6 Riduzione Coagulazione Attivazione piastrinica Miglioramento sensibilità all'insulina Diabete e stato pro-trombotico 12 di 13