Patologia Generale: alterazioni cromosomiche e sindrome di Down

Patologia e Fisiopatologia Generale

Materia: Patologia e fisiopatologia generale
Data: 22/10/2024
Professore: Di Marcotullio
Sbobinatore: Moe Giulia De Marchis
Revisore: Marco De Paolis

Patologia Generale

La professoressa Di Marcotullio fa una breve introduzione.
Lei è la coordinatrice del primo semestre quindi per eventuali chiarimenti bisogna
rivolgersi a lei sia durante la lezione che tramite email.
Per quanto riguarda il primo semestre affronteremo quattro lezioni riguardanti la patologia
genetica.
Quando si parla di malattie genetiche, il termine
"genetico" non necessariamente equivale ad
ereditario.
Nel corso di queste lezioni faremo alcuni
esempi di patologie a trasmissione mendeliana
e a trasmissione non mendeliana. Affronteremo
le principali , tra cui malattie legate ad
alterazioni cromosomiche e malattie legate ad
alterazioni geniche.
Per quanto riguarda malattie legate ad
alterazioni geniche parleremo di quelle per cui
viene eseguito un test prenatale (fibrosi cistica,
la malattia di Duchenne, I'X fragile e ?)

Malattie Genetiche

Mutazioni Genomiche
(nº Cromosomi # 46)
Mutazioni Cromosomiche
(Alterazione Struttura Cromosomi)
NON EREDITARIE

• Cromosomi Autosomici
• Traslocazioni
• Cromosomi Sessuali
  EREDITARIE E NON EREDIT.
• Delezioni
  Mutazioni Geniche
• Delezioni, Inserzioni, Mutazioni Puntiformi,
  Espansione di Triplette )
  Possono essere EREDITATE in modo :
• MENDELIANO:
  singolo gene dominate/recessivo, cromosomi
  sessuali
• NON MENDELIANO
  Espansione triplette, mitocondriali
  Le malattie genetiche possono essere
  classificate in tre grossi gruppi:
• malattie genomiche
• malattie cromosomiche
• malattie geniche

La differenza tra malattia genetica cromosomica e genomica consiste nel fatto che le malattie
cromosomiche riguardano l'alterazione di un singolo cromosoma mentre le malattie genomiche
riguardano l'intero assetto cromosomico ed è per questo che si parla nel caso di queste ultime di
poliploidie.
Attenzione: spesso troveremo monosomie e trisomie. In realtà queste due rappresentano
alterazioni cromosomiche non genomiche perché interessano un singolo cromosoma.
Le malattie genomiche non sono ereditarie e dipendono dalla fecondazione.
Le cromosomiche possono anche essere ereditarie.
Le mutazioni geniche che invece interessano il singolo gene possono essere ereditate e sono a
trasmissione mendeliana oppure non mendeliana.

Poliploidie e Alterazioni Cromosomiche

Quando parliamo di poliploidie (alterazioni dell'intero assetto cromosomico) vengono spesso
inserite all'interno delle alterazioni cromosomiche di numero ma in realtà le triploidie e le
tetraploidie (poliploidie) devono essere indicate come specifiche alterazioni genomiche.

Triploidia

Cosa vuol dire che è alterato l'intero assetto genomico?
Essendo che una cellula aploide ha 23 cromosomi ed è indicata con n, la cellula diploide ha 46
cromosomi ed è indicata con 2n, la triploidia avrà 69 cromosomi e sarà indicata con 3n.
È importante notare che queste alterazioni non sono compatibili con la vita.
Queste anomalie si verificano perché sono essenzialmente anomalie/difetti nella fecondazione.
Quella più comune è la dispermia che si verifica nel 66% dei casi, ovvero quando un ovulo viene
fecondato contemporaneamente da due spermatozoi.Il 24% è presentato dalla
diandria, che si verifica
quando la cellula sessuale
maschile contiene un
doppio
assetto
cromosomico e va a
fecondare un normale
ovocita.
Il restante dei casi riguarda
la digitai, dove è la cellula
uovo (gamete femminile)
ad essere alterato e avere
un contenuto 2n.

Tetraploidia

Oltre alla triploidia, la più
comune alterazione
genomica è la tetraploidia:
un assetto cromosomico
4n per cui ritroviamo 92
cromosomi.

Alterazioni Cromosomiche

Poliploidie

• Triploidie
  Numeriche
• Tetraploidie
  (omogenee o
  Trisomie
  a mosaico)
  Monosomie
  Anomalie
  cromosomiche
  Reciproche
  Strutturali
  Robertsoniane
  Inserzioni
  Delezioni
  Terminali
• Interstiziali
  Duplicazioni
  Sindromi da microdelezione
  Sindromi da geni continui
  Inversioni
  Cromosomi ad anello
  Isocromosomi

POLIPLOIDIE quando il numero totale di cromosomi è multiplo intero di quello aploide
Come la triploidia, a causa
della forte selezione in utero non compatibile con la vita e per questo il 99,9% va incontro ad
aborto spontaneo.
Quando parliamo di alterazioni cromosomiche non si parla più di poliploidie bensì di aneuploidie:
il termine indica un numero diverso da 2n, infatti al suo interno ritroviamo sia trisomie che
monosomie e riguardano l'alterazione del singolo cromosoma.
L'aneuploidia più conosciuta è sicuramente la sindrome di Down o trisomia 21.
Nelle trisomie si ha un cromosoma in più e si ha un cariotipo di 47 (2n + 1) e solo poche di esse
sono compatibili con la vita post-natale mentre le monosomie avranno un cromosoma in meno e
tutte sono incompatibili con la cita ad eccezione della monotonia del cromosoma X (questo
concetto verrà elaborato meglio più in avanti).
Queste alterazioni cromosomiche sono più frequenti di quello che immaginiamo: basti pensare
che sono la causa del 50% degli aborti spontanei e ne è affetto l'1% di tutti i neonati.
Sono talmente incompatibili con la vita che questi embrioni subiscono una forte selezione in utero
e vanno incontro ad aborto: basti pensare che il 25% di questi embrioni va incontro ad aborto
spontaneo prima ancora di impianto in utero e il 25/30% prima ancora dell'accertamento clinico
della gravidanza.
Il motivo per cui si dice che il momento più delicato della gravidanza è il primo trimestre non
dipende tanto dalla condizione della donna bensì è il periodo in cui, in caso di alterazioni
cromosomiche, andrà incontro ad aborto spontaneo.
Il 25% degli aborti spontanei dovuti ad alterazioni cromosomiche è dovuto alle trisomie.
Alcuni degli embrioni affetti da alterazioni cromosomiche presentano delle anomalie che possono
essere già presenti nell'ecografia prima della 17ª settimana , in modo particolare l'idrope fetale e
l'igroma cistico (alterazione della protezione dei vasi linfatici durante l'embriogenesi che crea un
accumulo di liquido nelle cavità sierose quali pleure, peritoneo e pericardio) sono diagnosticati
con l'ecografia nelle prime settimane di gestazione.
Le trisomie degli autosomi (cromosomi non sessuali; i cromosomi sessuali sono detti eterosomi)
sono quelle che più frequentemente si verificano e vanno incontro ad aborto spontaneo (circa
50%)
Troviamo poi la monosomia, le triploidie e altre alterazioni.
Aneuploidie
Traslocazioni

Grafico delle Alterazioni Cromosomiche

Attenzione! Il seguente grafico sarà
richiesto all'esame:
Visivamente il grafico riesce a dare
l'idea di quali siano le alterazioni
cromosomiche compatibili con la vita
(sono una minoranza rispetto a quelle
incompatibili con la vita); esse
riguardano cromosomi specifici.
Si può notare che la parte in rosso
rappresenta la percentuale di abortivi
mentre la parte in verde rappresenta gli
embrioni che sopravviveranno.
Cos'è che presenta una percentuale
ridotta di abortività? Sono le trisomie a
carico dei cromosomi sessuali (47 XXX
e 47 XXY).
Solo il 6-10% dei feti con alterazioni cromosomiche giunge a
termine di gravidanza, sfuggendo alla forte selezione naturale.
Alcune patologie sono assolutamente incompatibili con lo
sviluppo fetale e solo una minoranza permette la
sopravvivenza.
100-
12
90-
22
80
55
70
70
60
504
99,7
sopravvivenza(%)
40
78
abortività (%)
30+
45
20-
30
10-
L'alterazione con percentuale minore di
sopravvivenza è l'unica monosomia
compatibile con la vita, ossia la
47.+13
47,+18
47.+21
45,X
47.XXX
47.XXY
monosomia X, quindi individui femmine
con carotipo 45. La percentuale di
sopravvivenza è dello 0,3% quindi gli
embrioni con questo tipo di anomalie andranno nel 99,7% dei casi incontro ad aborto.
Le altre trisomie compatibili con la vita sono a carico rispettivamente:
del cromosoma 21, del cromosoma 13 e del cromosoma 18. Anche le ultime due hanno
un'altissima percentuale di abortività (97% e 95% dei casi).
Soltanto il 22% di trisomie 21 giungeranno a termine quindi anche in questo caso
quest'alterazione è talmente dannosa che subisce una forte selezione in utero.
Su 1milione di concepimenti circa il 15% è caratterizzato da aborti spontanei; di questo 15% il
50% (75000) è causato da anomalie cromosomiche.
Ciò vuol dire che queste anomalie sono eventi frequenti.

Alterazioni della Gametogenesi

Le anomalie cromosomiche derivano da difetti durante il processo di gametogenesi sia maschile
che femminile; le principali alterazioni si verificano durante la gametogenesi femminile.
Possono derivare da alterazioni della meiosi oppure alterazioni mitotiche successive alla
formazione del zigote nelle sue prime fasi di sviluppo.

Meccanismi di Alterazione

Possono essere causate da due meccanismi : dal meccanismo della non disgiunzione, che può
avvenire sia durante la meiosi (gametogenesi) o durante la mitosi se è già formato lo zigote, e dal
meccanismo di segregazione o lag anafasico.
La non disgiunzione corrisponde alla mancata separazione dei cromosomi omologhi se essa
avviene durante la prima divisione meiotica oppure dei cromatidi fratelli durante la seconda
divisione meiotica.
Il risultato, a seconda che avvenga durante meiosi I o meiosi II , varia.
Se avviene in meiosi I si avrà la formazione di 4 gameti alterati: 2 gameti disomici e 2 gameti
nullisomici per uno specifico cromosoma.
Diverso è quando la non disgiunzione avviene durante la meiosi II: in questo caso si avrà la
formazione di due gameti normali e due anormali, uno polisemico e uno trisomico.
Il motivo per cui si può avvenire la non disgiunzione non è specifico, l'unica correlazione che si
può fare è l'età materna: essendo queste alterazioni dovute a difetti durante la gametogenesi la
spiegazione risiede nel processo della gametogenesi femminile.
Gametogenesi femminile: gli ovociti hanno 2n e andranno incontro a divisione meiotica; un
embrione femmina al 5º mese di gravidanza possiede circa 7 milioni di cellule sessuali che
andranno per la maggior parte incontro a degenerazione; arriveranno alla pubertà circa 200000
cellule e solo 400 andrà incontro a ovulazione. Per questo il ciclo biologico della donna dura circa
35 anni. Anche se l'età media si è allungata l'età biologica della donna rimane la stessa. Gli
ovociti di secondo ordine andranno incontro alla meiosi e rimangono in prima divisione meiotica
fino al menarca. L'intervallo di tempo che passa tra prima e seconda divisione meiotica aumenta
proporzionalmente con l'età moderna e per questo le cellule in attesa di andare incontro alla