PET nel tumore prostatico e medicina nucleare endocrinologica, Dim Medicina Nucleare

PET nel tumore prostatico

La PET ha cambiato l'approccio alla patologia per quanto riguarda la stadiazione e, soprattutto, la ri-stadiazione.

Dopo una prostatectomia radicale un aumento del PSA maggiore di 0,2 ng/ml è indice di ripresa di malattia, si parla infatti di recidiva biochimica. La sede della recidiva però non è nota e va indagata tramite diverse indagini a seconda della potenziale regione di interesse:

• Recidiva locale: possiamo effettuare l'esplorazione rettale, l'Eco trans-rettale (TR), la TC o I'RM meglio ancora con bobina endo-rettale.
• Metastasi a distanza: possiamo effettuare TC, RM o scintigrafia ossea (ha un'alta sensibilità per le metastasi dai tumori prostatici);

L'imaging funzionale PET nei tumori sfrutta soprattutto il [18F]FDG perché valuta l'aumento dei trasportatori del glucosio nelle cellule neoplastiche ed un aumento dell'attività esochinasica del glucosio all'interno della cellula (il glucosio viene intrappolato all'interno della cellula). Tuttavia la PET con [18F]FDG ha bassa sensibilità nel tumore prostatico perché:

• FDG - escreto e filtrato dal rene- si accumula nella vescica, rendendo difficoltosa la valutazione del cavo pelvico e della loggia prostatica. Oggigiorno questo problema risulta essere parzialmente risolto nel caso in cui venga utilizzata la metodica PET/TC grazie alla quale è possibile sovrapporre immagini funzionali PET con immagini morfologiche TC, consentendo con buona accuratezza di distinguere il tessuto vescicale da recidive prostatiche. Bisogna sottolineare che esistono, comunque, casi dubbi, essendo captanti le lesioni derivanti dalla prostatectomia radicale a livello dell'anastomosi vescico-uretrale.

[18F]FDG PET

• La neoplasia prostatica ha un basso metabolismo glucidico (studi degli anni 2000 condotti su pazienti con recidiva biochimica sottoposti ad indagini PET FDG hanno dimostrato che solo 1/5 del totale dei pz con recidiva veniva individuato dall'esame), rendendo le differenze tra la recidiva locale di malattia, la fibrosi e l'iperplasia poco significative con FDG

La colina come radiotracciante

Per ottenere una metodica PET più accurata nei tumori prostatici sono necessari altri radiotraccianti come la 11C-Colina (emivita di 22 minuti- isotopo prodotto con ciclotrone) o 18F-Colina (emivita di 108,9 minuti). La colina, infatti, è un precursore dei fosfolipidi, composti biochimici che sotto la spinta dell'attività colinkinasica- potenziata nelle cellule tumorali- si assemblano per formare membrane citoplasmatiche: quest'incremento dei fosfolipidi di membrana nelle cellule tumorali è stato dimostrato attraverso studi di spettroscopia. Tutto ciò suggerisce che la colina marcata sia un ottimo radiotracciante per i tumori prostatici.

[11C]Colina PET

Biodistribuzione della colina

La colina viene fisiologicamente captata dalle ghiandole salivari, dal fegato, dalla milza, dal pancreas e dal rene (in quest'ultimo captazione prevalentemente corticale). È necessario notare il fatto che le vie escretrici- bacinetto, ureteri e vescica- non sono radiocaptanti: questa condizione è dovuta dalla mancata secrezione del radiotracciante nel lume tubulare renale, se non quando il paziente è molto idratato. Per evitare che la colina si distribuisca anche alle vie escretrici è necessario preparare il pz, invitandolo a non alimentarsi e a non assumere liquidi (in particolar modo alcool) prima dell'esame. È possibile un'eliminazione del radiotracciante attraverso i succhi pancreatici, con conseguente verniciatura delle anse intestinali-> questo fattore può ridurre l'accuratezza della lettura della PET (tuttavia come già scritto precedentemente l'uso della PET/TC minimizza questi problemi di lettura). Nell'immagine si ha il confronto tra le due PET differenti con i due radiotraccianti-> le principali differenze si notano a livello delle vie escretrici.

Caratteristiche della colina

a) Vantaggi: maggior captazione delle cellule tumorali rispetto al FDG, nessuna escrezione attraverso l'emuntorio renale (studio del cavo pelvico migliore); b) Svantaggi: fisiologicamente si accumula anche nelle cellule prostatiche sane; quindi questo tracciante non è utile nel sospetto di patologia prostatica (assenza di specificità).

Prostata normale

Iperplasia prostatica

Carcinoma prostatico

Come dimostrato dall'immagine sovrastante la captazione nei tre soggetti con prostate diverse è più o meno simile (le eventuali differenze non sono discriminanti). La diagnosi di K prostatico NON viene svolta con PET Colina ma con la biopsia ed altri esami (non specificati). La PET Colina viene utilizzata successivamente la diagnosi:

a) Stadiazione b) Ricerca recidive

Stadiazione con PET/TC colina

I risultati di specificità e sensibilità della PET/TC con colina cambiano a seconda dello studio della popolazione svolto, poiché il detection rate dei linfonodi interessati da malattia varia a seconda delle dimensioni del linfonodo stesso. Come dimostrato nello studio Schiavina del 2008 (immagine sottostante), svolto su pazienti con prostatectomia radicale e linfoadenectomia associata per valutare la sensibilità della metodica riguardo l'identificazione dei linfonodi positivi in base alla dimensione (N.B. tutti i linfonodi analizzati erano positivi).

Dimensione linfonodi (N LN) - Detection rate

0.1-1.9 mm (n LN = 6) PET+=0 0% 2 - 4.9 mm (n LN = 10) PET+= 3 30% 5 - 9.9 mm (n LN = 16) PET+= 7 43% >10 mm (n LN = 9) PET+= 7 77% Total (n LN = 41) PET+= 17 41%

La nulla sensibilità nei confronti dei linfonodi minori di 2mm è data dalla risoluzione della metodica-> PET/TC oggi ha una risoluzione di 3-4mm. La detection rate è buona per linfonodi maggiori di 10mm (77%). In summa la PET con colina può essere usata per la stadiazione del K prostatico, tuttavia bisogna tenere sempre il limite di sensibilità legato alla dimensione dei linfonodi-> quindi è utile aggiungere immagini morfologiche TC o RM per aumentare la sensibilità.

Diagnosi di recidiva

Nell'ambito invece della ristadiazione e nella ricerca di recidiva nel caso di recidiva biochimica in pz che hanno effettuato una prostatectomia radicale, l'utilizzo della PET/TC con Colina è molto indicato, poiché permette di rivalutare in toto l'organismo del paziente, ricercando recidive sia a livello locale che a distanza (linfonodi, visceri ed ossa). Il FDG ha bassa sensibilità nell'identificare la recidiva; mentre l'11C-Colina ha alta sensibilità soprattutto in pz che hanno avuto un innalzamento del PSA. Ad esempio nell'immagine a lato viene mostrata una PET-11C-COLINA di un pz con PSA 1,9 ng/ml (pz ha già effettuato una prostatectomia radicale) -> è una recidiva biochimica. All'esame vengono individuate focalità osteo-midollari (freccia rossa) nel femore sinistro (ci sono altre immagini che mostrano metastasi anche a livello sacrale). Le metastasi ossee successivamente vengono confermate con RM.

Nell'immagine sottostante, invece, possiamo notare la PET/TC con Colina di un pz prostatectomizzato ma con recidiva biochimica (PSA 4.6 ng/ml).

Essendo uno studio total body si riscontrano:

T Total 0 cts 240000 millisec Zoom 1.0 0 counts/sec U: 170 L: - 129 Total 0 cts 240000 millises Tx Zoom 1.0 0 counts/sec U: 32589 L: 0 2/27/2002 10:10:36.0 512 x 512 *HSANRAFF Discovery LS GE MEDICAL SYSTEMS P.G. 78 yrs Prostate cancer Post operative re-staging PSA: 4.6 ng/ml Local recurrence Total 0 cts 240000 milliseo Zoom 1.0 0 counts/seo Tx U: 907 L:

1) Recidiva locale di malattia (solo di questa viene riportata l'immagine); 2) Positività linfonodale (linf di 9mm) nel mesoretto; 3) Positività di una vertebra cervicale;

Questo tipo di esame quindi con un'unica scansione valuta l'eventuale recidiva locale o interessamento N (linfonodi) o M (metastasi) per impostare la terapia opportuna; tuttavia in base a studi clinici si è dimostrato che la sensibilità riguardo la recidiva locale non è particolarmente elevata: di conseguenza nel caso in cui la PET/TC o la PET colina siano negative, è necessario effettuare esami ulteriori (eco-transrettale o risonanza con bobina rettale) per escludere recidiva locale.

Nella tabella sottostante vengono riportate la sensibilità e la specificità della PET/TC con colina nella ristadiazione (negli anni la metodica è diventata sempre più accurata).

Sensibilità e specificità della PET/TC con colina nella ristadiazione

Autore (anno) Colina 18F/11C No. Pz Sn (%) Sp (%) PPV (%) NPV (%) Picchio et al. (2003) 11C 100 47 - - - Rinnab et al. (2007) 11C 50 95 40 86 67 Pelosi et al (2008) 18F 56 43 - - - Scattoni et al. (2007) 11C 25 64 90 86 72 Reske et al. (2008) 11C 49 73 88 92 61 Giovacchini et al. (2010) 11C 358 85 93 91 87

Per quanto riguarda la ricerca di recidive scheletriche di K prostatiche la metodica di prima scelta è la scintigrafia ossea (elevata sensibilità).

Nel 2011 è stato effettuato uno studio che confronta la PET/TC 11C colina e la scintigrafia ossea per la ricerca di focalità scheletriche in pazienti affetti da recidiva biochimica dopo prostatectomia radicale.

Confronto PET/TC 11C-Colina e scintigrafia ossea

PET/TC 11C-Colina (%) Scintigrafia ossea (%) Sensibilità (%) 89 100 Specificità (%) 98 75 PPV (%) 96 68 NPV (%) 94 100 Accuratezza (%) 95 83

La scintigrafia valuta il rimaneggiamento osseo dovuto all'impianto metastatico mentre la PET/TC valuta la componente addensativa ossea. La scintigrafia valutando il rimodellamento osseo ha la massima sensibilità 100%; tuttavia la specificità non è così buona poiché ci sono numerosi fattori che possono indurre il rimodellamento (traumatismi, fratture etc .. ). L'accuratezza nella ristadiazione della PET/TC colina è superiore a quella della scintigrafia ossea poiché su quest'ultima metodica pesa la bassa specificità. Studi successivi sulla metodica PET 11C colina hanno dimostrato che la sua sensibilità nell'individuare un pz con positività del tumore prostatico è del 50% > valore paragonabile alle tecniche tradizionali (scintigrafia ossea, eco-transrettale, TC e RM). Il vantaggio di questa tecnica rispetto alle altre è che in contemporanea è possibile studiare recidive locali (con i limiti descritti precedentemente), valutazione dei linfonodi e metastasi a distanza-> quindi viene velocizzata la ristadiazione del paziente e dunque l'attuazione di nuovi piani terapeutici con celerità.

Il grafico sottostante mostra la suddivisione dei pazienti positivi alla PET colina in base al valore di PSA-> la sensibilità della PET varia in maniera direttamente proporzionale al valore di PSA (unità di misura ng/ml) prodotto dal cluster tumorale.

Positività PET in relazione al PSA

75 69 0 % 50 % Pazienti 44 50 39 24 25 12 0 0.2-1 1-2 2-3 3-4 4-5 >5

Considerazioni del professore sul grafico

a) Nella fascia di PSA 0,2-1 ng/ml la percentuale di positività è molto bassa, circa il 12%,