L'asma bronchiale: meccanismi immunologici e patogenesi

Patologia II, Lezione 19, 27/10/2022

Prof. Francesco De Virgilio

L'ASMA BRONCHIALE Nella lezione precedente sono state illustrate brevemente le fasi iniziali e tardive delle alterazioni polmonari che si riscontrano nel corso dell'asma bronchiale, si prosegue l'argomento con la trattazione dei fenomeni immunologici alla base della patogenesi.

Fenomeni immunologici della patogenesi dell'asma bronchiale

Quali possono essere le ragioni per cui in certe condizioni o in generale certe popolazioni sviluppano una diatesi allergica? Quali possono essere le influenze ambientali che possono portare allo svilupparsi di un'allergia più o meno accentuata in alcuni soggetti piuttosto che in altri?

Ruolo del Gut microbiota

Si sottolinea innanzitutto l'importanza della convivenza, soprattutto durante le prime fasi dello sviluppo, con quelli che sono i nostri ospiti più numerosi ed invasivi, ovverosia i batteri che in maniera simbionte o parassitaria vivono nel nostro apparato gastrointestinale, sulla cute o in altre nicchie ecologiche. Anche la flora intestinale ha un ruolo fondamentale nell'educazione del sistema immunitario, in quanto rappresenta uno dei contributi ad oggi più importanti per cercare di comprendere in che modo il sistema immunitario si allena e si abitua alla presenza di antigeni o di molecole strane che nel corso dello sviluppo e anche della vita adulta possono risultare del tutto innocue nella maggior parte della popolazione, ma che in alcuni casi sono viste come dei veri e propri antigeni o allergeni contro il quale montare la risposta immunitaria.

Il microbiota dell'intestino scambia in continuazione informazioni con il sistema immunitario perché le cellule immunitarie della mucosa intestinale entrano in contatto direttamente con il lume intestinale e quindi con gli antigeni prodotti dalla flora intestinale, i quali possono essere più o meno elaborati da cellule presentanti l'antigene secondarie come i macrofagi o da cellule presentanti l'antigene primarie come le cellule dendritiche.

1Queste cellule possono presentare gli antigeni microbici ad una varietà di cellule immunitarie sempre presenti nella mucosa intestinale e inoltre possono indurre due fenomeni che sono alla base dell'immunomodulazione, ovvero:

1. La formazione di cellule regolatorie T (Treg) con attività immunosoppressiva, la quale può essere molto importante nel limitare la reattività di specifiche serie linfocitarie che nella vita adulta possono trovarsi a contatto con antigeni di derivazione ambientale o della stessa flora batterica.
2. La stimolazione delle cellule immunitarie mucosali che induce l'attivazione di cellule follicolari helper (Tfh) che a loro volta stimolano la produzione da parte delle cellule B delle immunoglobuline secretorie, le IgA. Le IgA hanno un ruolo molto importante per limitare sia la risposta immunitaria dell'intestino sia la stimolazione da parte degli antigeni intestinali del sistema immunitario in toto.

Disbiosi e malattie allergiche

Quindi un'adeguata esposizione durante la maturazione del sistema immunitario agli antigeni prodotti dal microbiota è molto importante per modulare la normale produzione di anticorpi e la reattività nei confronti di antigeni ubiquitari e questo ha una dimostrazione pratica perché esiste un nesso molto stretto tra la presenza di terapie antibiotiche in età pediatrica e la suscettibilità di questi soggetti ad andare in contro a malattie allergiche, a dimostrazione del fatto che un'aspecifica ed ampia eliminazione della flora batterica non permette si producano i fenomeni di educazione del quale si è trattato precedentemente.

Non c'è nessun dubbio sul fatto che un insieme di fattori possano concorrere a creare delle condizioni di disbiosi intestinali come ad esempio le infezioni in età pediatrica, abitudini igieniche o nutrizionali particolari o anche l'essere sottoposti a terapie antibiotiche precocemente. La conseguenza può essere un'alterazione dell'equilibrio della risposta immunitaria da uno stato di tolleranza verso una condizione proinfiammatoria che supporta lo sviluppo di patologie allergiche.

Questo è rilevante anche per l'asma perché c'è sicuramente una correlazione tra la presenza di disbiosi e la manifestazione della diatesi asmatica, non soltanto in età pediatrica, ma anche nella vita adulta.

La patogenesi dell'asma

L'asma è una malattia tipicamente allergica di primo tipo, da ipersensibilità allergica, in cui dal punto di vista immunologico l'alterazione fondamentale è legata all'elaborazione e alla processazione da parte delle cellule dendritiche dell'allergene che porta ad una deviazione della maturazione delle cellule 2T Helper verso un fenotipo Th2. Le cellule T helper stimolate producono una serie di citochine, in particolare IL4, IL5 e IL13 , le quali:

• Provocano l'evoluzione delle cellule B (stimolate dalle cellule T helper) verso un fenotipo plasmacellulare che produce immunoglobuline E, importanti per armare le mastcellule e per stimolare da parte di queste la secrezione di un insieme di fattori pro infiammatori responsabili della risposta acuta del bronco nel soggetto asmatico a seguito della riesposizione all'allergene responsabile dellai
• Inducono il reclutamento e la sopravvivenza degli eosinofili nella mucosa bronchiale, in particolare grazie a IL4 e IL5.

La risposta infiammatoria è amplificata proprio dagli eosinofili che rilasciano una serie di fattori di cui alcuni sono citotossici e danneggiano direttamente l'architettura del bronco.

Reclutamento degli eosinofili nell'asma

Un fattore di proliferazione e sopravvivenza abbastanza specifico per le cellule mieloidi che ha anche un'azione di questo genere sugli eosinofili stravasati nella mucosa bronchiale è IGM F. Vi sono altri fattori che contribuiscono alla chemiotassi degli eosinofili nella parete bronchiale tra i quali è importante ricordare alcune chemochine come RANTES e Eotaxina.

Gli eosinofili reclutati e attivati permangono a lungo nella mucosa bronchiale e sono responsabili del rilascio di fattori citotossici, proinfiammatori, e anche di altre citochine che amplificano la risposta infiammatoria nella mucosa bronchiale. I fattori pro infiammatori rilasciati dagli eosinofili, ad esempio 3 leucotrieni, sono molto importanti perché aumentano l'iperresponsività della muscolatura liscia bronchiale, accentuando lo spasmo bronchiale caratteristico dell'asma.

Sono di notevole rilevanza anche altre molecole contenute nei granuli secretori degli eosinofili rilasciati in seguito alla loro attivazione.

Gli eosinofili: una fabbrica di mediatori

Della tabella che segue si precisa non sia necessario ricordare tutto, ma solo le molecole e i relativi effetti analizzati nelle prossime righe. IMMAGINE 5

Mediatori rilasciati dagli eosinofili

Innanzitutto viene rimarcato il concetto generale che gli eosinofili sono cellule molto attive nel produrre fattori proinfiammatori e fattori con entità citotossica, che includono anche il danneggiamento delle cellule epiteliali e delle cellule che formano la tonaca muscolare liscia nel bronco. Sono tutti fattori che accelerano e aggravano lo stato pro infiammatorio della mucosa bronchiale.

Tra questi i mediatori rilasciati dagli eosinofili di maggior rilevanza e i rispettivi effetti sono:

• MBP1 (major basic protein): ha effetti citotossici.
• EPX/EPO (perossidasi degli eosinofili): induce perossidazione lipidica delle membrane cellulari che perdono le loro caratteristiche di permeabilità selettiva, si tratta di un evento pro necrotizzante.

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• EDN/RNase 2 (neurotossina derivata dagli eosinofili): è un fattore con attività neurotossica che può essere rilevante perché nella patogenesi dell'iperresponsività della parete bronchiale in corso di asma si verifica anche un riflesso nervoso, l'arco vagale, che accentua ulteriormente la broncocostrizione. Una stimolazione di questo riflesso vagale può essere anche determinata da una lesione delle terminazioni sensitive afferenti che poi a loro volta attivano il riflesso vagale efferente, dove il danno delle terminazioni sensitive può essere dovuto proprio al rilascio di questa neurotossina.
• ECP/RNase 3 (proteina cationica degli eosinofili): è la proteina più rappresentata nei granuli degli eosinofili, di cui l'effetto più importante nel caso dell'asma è il citotossico.

Nella descrizione di tutti questi componenti, in particolare per la perossidasi e la proteina cationica degli eosinofili, sono sempre citati nell'immagine effetti inibitori e citotossici sui parassiti, caratteristica che per la trattazione dell'asma non è immediatamente rilevante, ma si ricorda quanto gli eosinofili siano importanti per i meccanismi di difesa contro i metazoi, patogeni pluricellulare. In effetti le cellule del sistema immunitario fanno tantissime cose, non soltanto quelle per la quale vengono esaminate nel caso considerato.

L'asma: una pneumopatia ostruttiva

L'asma è una pneumopatia ostruttiva in cui tutti i fattori precedentemente analizzati contribuiscono a provocare la broncocostrizione, ma ad aggravare la situazione si verificano anche i seguenti eventi (sempre sotto influsso dello stato fortemente infiammatorio):

• L'accumulo del secreto mucoso nel bronco (rilasciato da parte delle cellule mucipare sovra stimolate) che limita ulteriormente il flusso d'aria;
• Edema della parete bronchiale indotto dalla vasodilatazione e dall'aumento di permeabilità che contribuisce a ridurre il lume bronchiale .;
• Stimolazione nervosa colinergica (riflesso vagale), la quale rappresenta un ulteriore stimolo per la muscolatura bronchiale.
• Rilascio di fattori come i leucotrieni che accentuano il broncospasmo.
• Il danneggiamento degli epiteli di rivestimento, un ulteriore fattore di aggravamento della broncocostrizione perché la rimozione e la necrosi delle cellule epiteliali ha effetto pro infiammatorio con le conseguenze che questo comporta.

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