Talassemia: patologia ereditaria monogenica e trasmissione autosomica recessiva

Malattie Monogeniche a Trasmissione Autosomica Recessiva

Esempi di malattie Monogeniche con trasmissione Autosomica recessiva sono:

• TALASSEMIE
• FENILCHETONURIA
• GALATTOSEMIA
• FIBROSI CISTICA

Talassemia: Patologia Ereditaria

Sono Patologie Ereditarie Monogeniche a trasmissione autosomica recessiva; Sono malattie del sangue che comportano anemia, cioè una diminuzione della quantità di Emoglobina, proteina presente nei globuli rossi deputata al trasporto di O, e CO ed è formata da diverse catene a, ß, etc. La Patologia è dovuta ad un gene patologico che provoca un difetto nella sintesi dell'emoglobina (emoglobinopatie) che causa un'anemia di tipo microcitico, cioè con globuli rossi più piccoli rispetto alla norma (microcitemia). In base dunque alla catena che risulta alterata avremo alfa talassemia e beta talassemia. La forma più diffusa è la Beta-Talassemia o Anemia Mediterranea in cui il gene che produce la catena ß della proteina non funziona.

Diffusione e Cause della Talassemia

E' la malattia genetica più diffusa al mondo. Ogni anno nascono 60.000 bambini effetti dalla patologia e il 7% della popolazione mondiale è portatore sano. La definizione di Anemia Mediterranea è dovuta alla sua distribuzione concentrata nel bacino del mediterraneo; In Italia è particolarmente presente in sardegna, sicilia, puglia e il delta padano-veneto. E' causata da mutazione del gene che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare le catene ß dell'emoglobina. C'è una copia del gene su ciascuno dei due cromosomi 11, quindi ognuno di noi ha 2 copie del gene. Quando è alterata una sola copia del gene, il bambino ha il trait talassemico o talassemia minor. Se invece il bambino ha ereditato 2 copie di gene alterato da genitori entrambi con il trait talassemico, questo avrà la talassemia major o morbo di Cooley.

Forme di Talassemia

• La Talassemia major (morbo di Cooley), è la forma omozigote perchè entrambi i genitori sono portatori sani;
• La Talassemia minor (microcitemia), è la forma eterozigote perchè uno solo dei genitori è portatore sano;

La forma omozigote è più grave rispetto a quella eterozigote

Ereditarietà della Talassemia

MADRE NORMALE ›››› 100% 50% 50% PADRE NORMALE 1 TRAIT PATERNO ‹‹‹‹ ›››› 50% 50% 25% 50% 25% TRAIT MATERNO

Genetica della Talassemia

madre portatrice padre portatore A allele dominante normale a allele responsabile della talassemia a A A a A A a A A a a a bambino sano bambino portatore bambino portatore bambino malato

Sintomi della Talassemia

La condizione di trait talassemico o talassemia minor in genere non causa sintomi; la malattia viene sospettata quando ad un esame emocromocitometrico si dimostra una lieve anemia e gòobuli rossi più piccoli; Nella forma omozigote o talassemia major o morbo di Cooley il difetto si presenta già alla nascita con:

• pallore, ittero, grave anemia con globuli rossi piccoli e ridotti e crescita inferiore alla norma, sensazione di debolezza (astenia), calcolosi della colecisti;

Altri importanti sintomi della malattia sono:

• deformazione ossea, dovuta alla crescita anomala del midollo osseo;
• ingrossamento del fegato e della milza (Epatosplenomegalia);
• scompenso cardiaco per dilatazione del cuore;

Conseguenze della Talassemia

CATENE ALFA O BETA IN ECCESSO AGGREGATI ESPANSIONE DEL MIDOLLO DISTRUZIONE DEI GLOBULI ROSSI NEL MIDOLLO GLOBULI ROSSI FRAGILI DISTRUTTI DALLA MILZA INGROSSAMENTO DELLA MILZA ULCERE FRATTURE E DEFORMAZIONI OSSEE ISPESSIMENTO RITARDO OSSA DEL CRANIO DI CRESCITA INFEZIONI FREQUENTI

Terapia e Complicanze della Talassemia

Terapia della Talassemia

Consiste nell'effettuare frequenti trasfusioni (ogni 2-4 settimane), allo scopo di restituire all'organismo emoglobina normale.

Complicanze della Talassemia

Accumulo di ferro che può danneggiare organi vitali quali il cuore, il fegato e i reni; Opportuna terapia chelante, che preveda cioè la somministrazione di sostanze in grado di legare a sè il ferro in eccesso. Il trapianto di midollo sarebbe una soluzione ma ancora oggi è molto difficile da effettuare. Oggi sembra possibile un trattamento risolutivo che porta a guarigione con la terapia genica a base di LentiGlobin; questo è un virus in grado di trasportare in gene della catena beta mancante nei precursori dei globuli rossi in provetta, uesti poi vengono trasfusi nuovamente nel paziente che è così in grado di produrre globuli rossi normali.

Microcitemia: Portatore Sano e Prevenzione

Nella forma Eterozigote (Microcitemia) il soggetto è un portatore sano e potrebbe non accorgersi mai dell'anomalia o solo accidentalmente. No sintomi. Unico segnale della microcitemia è la riduzione della dimensione e la diversa forma dei globuli rossi.

Prevenzione della Microcitemia

La sola forma di prevenzione possibile è evitare l'incrocio tra soggetti eterozigoti, cioè entrambi portatori sani della patologia. Fondamentale effettuare il test ematico di screening per la microcitemia per conoscere se si è portatori sani della patologia.

Fenilchetonuria (PKU): Malattia Monogenica

E' una malattia monogenica che si trasmette con modalità autosomica recessiva; Quando l'alterazione è presente in entrambi i genitori, i figli risultano malati, in quanto omozigoti per quel gene. Se l'alterazione è presente solo in uno dei due partner, i figli sono portatori sani E' una malattia del metabolismo proteico caratterizzata dall'aumento dei livelli di fenilalanina nel sangue e nel liuido cefalorachidiano E' dovuta ad una carenza dell'enzima epatico fenilalanina idrossilasi, (PAH) enzima catalizzatore di: fenilalanina amminoacido essenziale tirosina amminoacido non essenziale

Accumulo di Fenilalanina e Conseguenze

fenilalanina amminoacido essenziale tirosina amminoacido non essenziale Un accumulo di fenilalanina provoca gravi danni all'organismo. La fenilalanina è un amminoacido essenziale presente nelle proteine animali e anche nei dolci dato che fa parte dell'aspartame. (dolcificante formato da acido aspartico e fenilalanina) Il gene per l'enzima fenilalanina idrossilasi è situato sul braccio lungo del cromosoma 12

Conseguenze della Carenza Enzimatica e Diagnosi PKU

Le conseguenze della carenza enzimatica provoca:

• ritardo mentale, epilessia e altri disturbi neurologici come autismo, psicosi, disturbi del movimento etc;

Inoltre non producendo Tirosina non si è in grado di produrre l'ormone tiroideo Tiroxina e quello surrenalico Adrenalina. Poichè la fenilalanina non può trasformarsi in Melanina, la malattia determina a livello cutaneo una colorazione della pelle molto chiara e tendenzialmente occhi celesti. La diagnosi è neonatale, il programma di screening neonatale, obbligatorio in Italia dal 1992, ha permesso di prevenire le gravi complicanze associate alla malattia. La conferma diagnostica si basa sul dosaggio della Fenilalanina nel sangue, e viene poi completata con l'indagine genetica del bambino.

Importanza della Diagnosi Precoce e Terapia PKU

La diagnosi precoce è importantissima! Non ci sono terapie. Si possono prevenire i gravi danni con una dieta a ridotto contenuto di fenilalanina che è contenuta nelle proteine animali . Le donne fenilchetonuriche che non abbiano iniziato una dieta prima del concepimento hanno un elevato rischio di concepire figli con ritardo mentale e malformazioni congenite, ma anche avere numerosi aborti.

Galattosemia: Carenza Enzimatica e Sintomi

E' causata dalla carenza di uno degli enzimi che nel neonato permette la metabolizzazione del Galattosio. Galattosio + Glucosio = Lattosio E' dovuta alla mutazione di un gene ed è a trasmissione Autosomica recessiva, cioè i figli sono malati quando entrambi i genitori presentano l'alterazione. La malattia si manifesta nei neonati dopo pochi gg dall'inizio dell'allattamento con:

• vomito, ittero, sonnolenza, epatosplenomegalia e ritardo mentale;

L'accumulo di galattosio nei tessuti determina degenerazione epatica e renale; mentre l'accumulo nel sangue è responsabile del ritardo mentale.

Diagnosi e Terapia della Galattosemia

La diagnosi precoce è importantissima! Si effettua mediante il dosaggio dell'enzima carente, nei globuli rossi.

Terapia della Galattosemia

La terapia consiste nella sostituzione, il più precocemente possibile, del latte materno con latte di soia (privo di lattosio). La dieta va protratta finchè non si è in grado di avere un'alimentazione alternativa, ossia senza galattosio.

La Fibrosi Cistica (FC): Malattia Genetica Rara

Malattia genetica che colpisce 1 ogni 2.500-3.000 nati; è una malattia rara ma anche la più frequente malattia genetica letale; Essendo una malattia autosomica recessiva, un bambino malato può nascere dall'unione di due genitori portatori sani che, in Italia, sono 1 ogni 25-30. E' causata da mutazioni del gene CFTR sul cromosoma 7, che codifica per una proteina che ha il compito di trasportare il cloro (anche il Bicarbonato) fuori dalle cellule epiteliali; se ciò non avviene si avrà un riassorbimento di sodio che rende le secrezioni più dense e ostacola il flusso di fluidi in tutte le strutture tubulari dell'organismo.

Impatto della Fibrosi Cistica sull'Organismo

Trachea 00 Muscolo tracheale Muscolo liscio Polmone Lume SANO Muscolo tracheale Muscolo liscio FIBROSI CISTICA Muco Il muco denso e appiccicoso blocca le vie respiratorie Gene CFTR - Cromosoma 7 Il muco denso e appiccicoso blocca i dotti biliari e pancreatici

Caratteristiche e Trattamento della Fibrosi Cistica

Classicamente la FC è conosciuta come una malattia dell'apparato respiratorio fino allo sviluppo di insufficienza respiratoria; Caratteristica della patologia è anche l'insufficienza pancreatica con assenza di enzimi digestivi che portan a malnutrizione; La diffusione dello screening neonatale ha permesso di abbassare notevolmente l'età media alla diagnosi di FC con effetti molto positivi. Al momento purtroppo non esiste un trattamento che permetta di guarire dalla Fibrosi Cistica, ma sono presenti vari strumenti terapeutici che ci permettono di prevenire e curare le diverse complicanze.

Terapie e Prognosi della Fibrosi Cistica

• Per l'insufficienza del Pancreas sono disponibili enzimi pancreatici somministrati in sostituzione;
• Comprendere un regime dietetico adeguato;
• Farmaci modulatori di CFTR.

Nonostante la FC sia ancora oggi una malattia molto grave, in alcuni casi letali, la prognosi è molto migliorata nelle ultime decadi, fino a garantire ad una buona percentuale di bambini nati oggi con fibrosi cistica il raggiungimento dei 60 anni di età.