Immunologia: deficienze immunitarie, evasione patogeni e risposte immunitarie

IMMUNOLOGIA - 9 GIUGNO 2023

Sbobinatori: Andrea Di Napoli e Gabriele Di Stasio Revisore: Carmela Losciale Oggi iniziamo un nuovo argomento, dopo aver fatto le immunopatologie, le reazioni di ipersensibilità, le malattie autoinfiammatorie, il rigetto dei trapianti. Una ragazza chiede se nelle reazioni di ipersensibilità di tipo 2 si formano gli immunocomplessi. Il professore risponde che non si formano gli immunocomplessi, gli antigeni sono legati di solito a matrice extracellulare o a cellule direttamente. Le reazione di terzo tipo sono da immunocomplessi, perchè gli antigeni sono solubili. Viene attivato il complemento? Si, sulla matrice o sulle cellule quando si forma un immunocomplesso che non sia circolante, ma che sia adeso, c'è fissazione e l'attivazione del complemento.

Deficienze dell'immunità dell'organismo

Il nuovo argomento si occupa delle deficienze dell'immunità dell'organismo. Si divide in due grandi argomenti: l'evasione o la soppressione della risposta immunitaria da parte dei patogeni. Questo indica che i patogeni hanno fatto una evoluzione insieme a noi, noi cerchiamo di controllare i patogeni e questi cercano di scappare da questa risposta o addirittura di sovvertirla. In seconda battuta faremo i difetti della risposta immunitaria, intrinseci, sia per difetti endogeni, cioè ereditari, che acquisiti. Parleremo delle immunodeficienze primarie e secondarie.

Evasione della risposta immunitaria da parte dei patogeni

Come fanno i patogeni ad evadere la risposta immunitaria? Una delle modalità è quella di cambiare il proprio corredo antigienico, cosi quello che abbiamo sviluppato precedentemente non sarà più utilizzabile in un secondo momento. Quindi si parla di VARIAZIONE ANTIGENICA, attuata soprattuto da microorganismi extracellulari, perchè gli antigeni di superficie, di cui parleremo, sono controllati dagli anticorpi prodotti. Ricordate sempre questa diversità tra risposta morale verso antigeni di superficie aiutati o no dalle cellule T e gli antigeni interni invece in cui le risposte coinvolgono direttamente i linfociti T. Però anche in quel caso, quando il patogeno è intracellulare o facoltativo oppure obbligato deve passare comunque fra una cellula e l'altra . Quindi lo sviluppo di una risposta umorale, anticorpale è sempre necessaria, per cui il sistema immunitario non è a compartimenti stagni. Abbiamo identificato tre grandi modalità con cui i microorganismi modificano i loro antigeni di superficie.

Variazione antigenica

Il primo è la variazione antigenica, Esistono in natura tanti diversi tipi di quel patogeno che si chiamano sierotipi, perchè vengono tipizzati con degli anticorpi.

Page 1 of 21Streptococcus pneumoniae Esiste un gran numero di ceppi di Streptococcus pneumoniae che differiscono nella loro capsula polisaccarida Individuo infettato con Strepto co ccus pneumoniae tipo l La risposta elimina l'infezione La risposta immunitaria è inefficace verso un'infezione sucessiva con un tipo diverso di S. pneumoniae Una nuova risposta elimina l'infezione D D D D D Nella tabella si vedono 90 diversi sierotipi di questo batterio gram+, che è lo streptococco pneumonie. In cosa differiscono questi sierotipi? Siccome gli anticorpi riconoscono i polisaccaridi della capsula, evidentemente sono i polisaccaridi che variano. Quindi quando abbiamo una risposta primaria contro un determinato tipo e poi però veniamo a contatto con un altro tipo è evidente che noi non abbiamo più la memoria verso quel secondo tipo, ma dobbiamo svilupparla ex novo. Questo ci impedisce di avere già una memoria pronta. Nella tabella in alto sono rappresentati i 90 sierotipi, differenti per la capsula, quegli antigeni triangolari che sono presenti sulla superficie. Sotto vediamo come avviene la risposta immunitaria che fondamentalmente prevede una triplice azione. Gli anticorpi (Quelli in giallo), i macrofagi che hanno il recettore Fc per la frazione Fc degli anticorpi (Qua non si vede) però anche il complemento. Ricordate nel complemento gli anticorpi si energizzano nell'aumentare l'opsonizzazione poi la fagocitosi. Naturalmente stiamo parlando di un determinato sierotipo e quindi si ha la memoria. Ma quando (Nel terzo riquadro) compare un nuovo sierotipo con cui veniamo a contatto, quella risposta non è più efficace e quindi abbiamo bisogno di montare di nuovo una nuova risposta che necessiterà 7-10 giorni per farla (Quarto riquadro). Quindi tutte le immunodeficienze legate agli anticorpi, al complemento, ai fagociti professionali, tutte avranno esito in infezioni da questi batteri piogeni, producenti pus, rivestiti di capsula.

Page 2 of 21Uno solo di questi elementi ci porterà delle infezioni opportunistiche, cosi chiamate perché in individui normali, immuno abili, non avranno mai, se non infezioni controllabili. Questo è un modo. Proseguendo in maniera trasversale: batteri, virus, funghi ... Una carrellata, per poi entrare nel dettaglio. Vediamo la variazione antigenica. Il virus dell'influenza sulla sua superficie porta due antigeni che si chiamano EMOAGGLUTININA e NEURAMINIDASI. L'emoagglutinina chiamata così perché agglutina le emazie del pollo, fu scoperta per questo motivo. La neuraminidasi è un enzima che taglia l'acido sialico dalle glicoproteine di superficie delle cellule. Stiamo parlando del glicocalice, l'acido sialico è lo zucchero terminale, questi hanno buon gioco per entrare attraverso il glicocalice. L'antigene che sembra un po' più immunogeno è questo dell'emoagglutinina. In effetti il virus dell'influenza ha sviluppato due modi per sfuggire alla risposta anticorpale con anticorpi neutralizzanti o anticorpi fissanti il complemento o opsonizzanti verso questo tipo di risposta.

Deriva antigenica

Deriva Deriva antigenica Anticorpi neutralizzanti contro la emoagglutinina bloccano il legame alla cellula H H Commutazione Variazione antigenica La variazione antigenica si ha quando vengono scambiati segmenti di DNA tra ceppi virali in un ospite secondario = Mutazioni alterano epitopi dell'emoagglutinina così che gli anticorpi neutralizzanti non si legano più Nessuna immunità crociata protettiva verso il virus che esprime una nuova emoagglutininaUno si chiama DERIVA ANTIGENICA. La variazione antigenica è il cappello di tutto questo. Ora di questi virus parliamo della deriva antigenica, in cui compaiono ogni 2-3 anni delle mutazioni puntiformi degli epitopi che sono stati riconosciuti primariamente dalle immunoglobuline e compaiono mutazioni non solo delle immunoglobuline, ma anche di questi epitopi riconosciuti dai linfociti T e in particolare, siccome stiamo parlando di virus, dai T CD8. Non dimenticate che una cellula infettata dal virus poi esprime sulla superficie gli antigeni virali ed ecco che va alla attenzione delle NK o CD. Nell'immunità innata ~ NK e interferoni. Nell'immunità adattativa ~ CD8. Non dobbiamo dimenticare che ci sono sempre due branche dell'immunità. Qui sono sopratutto epitopi della immunità adattativa. Quindi si ha una variante che scatena una epidemia che conosciamo bene, ogni inverno arriva e per cui dovremmo fare una vaccinazione. L'epidemia influenzale compare ogni anno perché questo virus muta e determina una debole cross reazione tra la memoria immunologica precedente e questi nuovi epitopi che non cambiano completamente, ma lo cambiano debolmente in qualche punto. Non si diffonde a livello globale, ma rimane localizzata a livello di una popolazione specifica.

Commutazione antigenica

L'altra modalità è la COMMUTAZIONE ANTIGENICA in cui purtroppo si scatenano delle pandemie. Qui avviene quello che è stato osservato recentemente con SARS COV-2. Esistono delle ricombinazioni vere proprie del materiale genetico tra virus influenzali di varie specie. Quindi c'è un ospite intermedio, di solito il maiale, che ospita al suo interno diversi virus ottenuti dal pollo, da un altro maiale, dall'uomo. Tutti questi virus ricambieranno il materiale genetico producendo dell'emoagglutinina e neuraminidasi nuove. Bisogna montare una risposta immunitaria ex novo. Ma questi virus hanno una facilità di diffusione.

Influenza suina Influenza aviaria N.A. Influenza umana (H3N2) Influenza euroasiatica aviaria/suina Segmento del genoma 8 RNA Virus dell'influenza Influenza A (H1N1) 98.jpg Immunologia cellulare e molecolare 7 ed Generazione di nuovi ceppi di virus influenzale a causa della ricombinazione genetica [ antigenic shift). Il genoma del virus dell'influenza è composto da 8 diverse catene di RNA, che permettono la ricombinazione genetica mediante il riarrangiamento dei segmenti in vari ospiti come il maiale, i volatili o l'uomo, che sono contemporaneamente infettati da due ceppi virali. Questi niarrangiamenti genetici creano nuovi virus che risultano antigenicamente distinti dei loro precursori e che sono capaci di eludere il sistema immunitario nei nuovi ospiti infeltati. Nell'esempio mostrato, il virus dell'influenza H1N1, responsabile della pandemia del 2009. si è generato nel riatrangiamento dei virus suino, aviario e umano nei maiali e poi trasmesso nuovamente all'uomo. ® Edia LSWR Spa - Tutti i diritti riservatiSono i virus dell'influenza Aviaria o dell'influenza suina, che danno delle pandemie ogni 10-15 anni. Però il tempo di intervallo tra una pandemia e l'altra si sta riducendo, anche per la globalizzazione. Noi lo abbiamo avuto dalla Cina (SARS COV-2) anche se si chiama Covid-19. SARS COV-2 e SARS COV-1 derivano dal materiale genetico del pipistrello ricombinato in un altro ospite, che non sappiamo, alcuni ipotizzano il furetto. La prima pandemia del SARS COV-2 fu nel 2002/2003, poi c'è stato il MERS-COV nel 2008. Nella tabella è rappresentata a sinistra la deriva antigenica e a destra la commutazione antigenica. Nel riquadro a sinistra sono raffigurati gli anticorpi neutralizzanti contro questo virus iniziale, poi questo virus (In basso a sinistra) muta, diventa giallo, di questi anticorpi alcuni non legano più quell'epitopo, altri si. Perciò abbiamo l'epidemia, perché già gli anticorpi che abbiamo riescono a neutralizzare in parte. Sono anticorpi neutralizzanti IgA o IgG. A destra c'è la commutazione antigenica in cui vedete due virus influenzali di diverse specie che si scambiano il materiale genetico. Vedete tre diversi virus influenzali caratterizzati da 8 genomi a RNA, si ricombinano ... Il maiale si infetta con tutti e tre, pollo, uomo, altro maiale ... Si ricombinano ulteriormente con il virus di un altro maiale e quindi abbiamo l'H1 e N1, l'influenza A che ha dato la pandemia H1N1 nel 2009. Questa è la commutazione antigenica di cui dobbiamo avere paura perché non è finita qui ... Dobbiamo stare tutti attenti a livello globale.

Riarrangiamento programmato del genoma

Il terzo meccanismo è dato da alcuni patogeni che fanno dei meccanismi di RIARRANGIAMENTO PROGRAMMATO del proprio genoma, a livello di genoma, cambiano la proteina espressa sulla loro superficie, c'è il Trypanosoma brucei, un protozoo che causa questa malattia del sonno, che è una malattia che induce il coma. Questo tripanosoma è caratterizzato da una proteina di superficie che si chiama glicoproteina variante, che induce una risposta anticorpale protettiva, però quando il tripanosoma infetta un individuo, nello stesso individuo cambia un gene con un altro.

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