Malattie dell'apparato cardiovascolare: arteriosclerosi e cardiopatia ischemica

ARTERIOSCLEROSI

Arteriosclerosi, che significa indurimento (sclerosi) delle arterie (arterio), è un termine generico usato per numerose malattie in cui la parete di un'arteria diventa più spessa e meno elastica. Ne esistono tre tipi:

1. Aterosclerosi
2. Arteriosclerosi
3. Arteriosclerosi di Mönckeberg

L'aterosclerosi, il tipo più frequente, indica un indurimento dovuto alla presenza degli ateromi, che sono depositi di grasso. Interessa le arterie di medio e grosso calibro.

• L'arteriolosclerosi indica un indurimento delle arteriole, cioè delle piccole arterie.
• Colpisce principalmente gli strati interno e medio della parete delle arteriole.
• Le pareti si ispessiscono, restringendo le arteriole e di conseguenza, gli organi irrorati dalle arteriole affette non ricevono abbastanza sangue.
• Questa patologia si presenta soprattutto nei soggetti affetti da pressione arteriosa elevata o da diabete. Entrambe queste patologie possono determinare uno stress sulle pareti delle arteriole, causandone l'ispessimento.

ARTERIOSCLEROSI DI MÖNCKEBERG

• L'arteriosclerosi di Mönckeberg interessa le arterie di piccolo e medio calibro. Il calcio si deposita nelle pareti delle arterie, rendendole rigide ma non ristrette.
• Questa patologia, sostanzialmente benigna, colpisce solitamente gli uomini e le donne di età superiore ai 50 anni.

Struttura e Biologia dell'Arteria Normale

Al fine di studiare la patogenesi dell'aterosclerosi è necessario, in primo luogo, la conoscenza della struttura e della biologia di un'arteria normale e dei tipi cellulari che la costituiscono. Un'arteria coronaria normale ha una tipica struttura trilaminare (tunica intima, media e avventizia). Le cellule endoteliali in contatto con il sangue nel lume arterioso poggiano su una membrana di base. Il foglietto dell'intima in un soggetto adulto generalmente contiene uno strato di cellule muscolari lisce immerse nella matrice extracellulare. La lamina elastica interna costituisce la barriera tra la tunica intima e la sottostante tunica media. La tunica media consiste a sua volta di multipli strati di cellule muscolari lisce, molto più' compatti che nella tunica intima, e sono immersi in una matrice extracellulare ricca in elastina e collagene.

Sezione Vaso Coronarico

Qui è riportata una sezione di un vaso coronarico, lo strato più interno sarebbe la tonaca intima che è composto da cellule endoteliali che sono in contatto con le cellule tipo globuli rossi, bianchi che compongono il circolo ematico, queste cellule sono appoggiate su una lamina interna. La tonaca media è costituita da cellule muscolari lisce che danno tono al vaso. Lo strato avventizio esterno che è innervato da cellule nervose e cellule della linea bianca. Al variare delle cellule all'interno della parete arteriosa andrà a variare quella che è la funzione del vaso. Un numero molto basso di cellule muscolari lisce nella tonaca intima con matrice extracellulare ricca di cellule di fibre elastiche, è una caratteristica delle grosse arterie del sistema cardiovascolare, questa caratteristica va a conferire al vaso una capacità elastica rispetto al miocita che va a generare tono. Il cuore pompa sangue all'interno dell' aorta, l'aorta grazie alla capacità elastica è in grado di ricevere la gittata cardiaca, l'aorta grazie al ritorno elastico spingerà il sangue pompato dal cuore in avanti, non ci sarà un reflusso di sangue anche grazie alla valvola aortica. L'aorta ha un numero di cellule muscolari lisce molto minore rispetto a una grossa componente elastica anatomica. Le coronarie hanno una rappresentazione di cellule muscolari maggiore, quindi, hanno la capacità di avere un vasotomo e di avere una risposta stress di parete e andare a cambiare quella che è la capienza del letto vascolare, questo è dovuto per la presenza di cellule muscolari lisce all'interno dei vasi è maggiore rispetto a un vaso che ha maggiore componente elastica e permette al vaso di avere un tono, quindi la capacità del vaso di distendersi o di ristringersi.

Tunica Intima

La cellula endoteliale (CE) fornisce una delle uniche superfici, sia naturali che sintetiche, che mantengono il sangue in uno stato liquido durante il contatto prolungato. Questa notevole compatibilità con il sangue deriva in parte dall'espressione delle molecole di proteoglicani solfato di eparina (come l'eparina) sulla superficie della CE.

Tessuto Avventiziale

Il tessuto avventiziale è composto da tante altre cellule, tipo componenti nervose, vasovasorum che serve a dare nutrimento alla parete vasale, e cellule della linea bianca, tipo fibroblasti, mastociti, ecc. La parte più interna è composta prevalentemente da cellule endoteliali che sono cellule estremamente importanti perché sono la porta d'ingresso della parete vasale all'interno del vaso stesso, perché hanno la capacità di internalizzare cellule circolanti, quindi di poter far entrare le cellule all'interno della parete vasale.

TUNICA INTIMA

La cellula endoteliale (CE) fornisce una delle uniche superfici, sia naturali che sintetiche, che mantengono il sangue in uno stato liquido durante il contatto prolungato. Questa notevole compatibilità con il sangue deriva in parte dall'espressione delle molecole di proteoglicani solfato di eparina (come l'eparina) sulla superficie della CE. Queste molecole come l'Eparina agiscono cofattore per l'antitrombina Ill, provocandone come una modificazione conformazionale che consente a tale inibitore di legarsi alla trombina ed inattivarla. Queste riportate nell'immagine di sopra, sono in parte le molecole che compongono la superficie interna del vaso e la superficie esterna delle cellule endoteliali, tutte queste evitano che il sangue vada a coagularsi, se non ci fosse la cellula endoteliale (quando si va a rompere la placca si va a rompere questo strato di cellule endoteliali che ricopre la placca e fa si che si vada a formare il cosiddetto trombo, perché essendoci materiale trombogeno in circolo viene attivata quella che è la cascata della coagulazione.

Cellule Muscolari Lisce (SMC)

Le cellule muscolari, Le SMC nelle arterie normali raramente proliferano. Infatti, i tassi sia di divisione cellulare che di morte cellulare sono piuttosto bassi nelle circostanze normali. Le SMC, ha molte funzioni importanti nella normale omeostasi vascolare, come bersaglio di terapie in medicina cardiovascolare, e nella patogenesi delle malattie arteriose. Le cellule muscolari hanno anche la capacità di sintesi di gran parte della complessa matrice extracellulare arteriosa, che riveste un ruolo fondamentale nell'omeostasi vascolare normale e nella formazione e nella complicazione delle lesioni aterosclerotiche. Hanno quindi una buona capacità di sintesi che in un contesto di normalità raramente proliferano. Infatti, i tassi di divisione cellulare e di morte cellulare sono piuttosto bassi. La struttura vascolare composta da fibre elastiche e matrice extracellulare è regolata dalle cellule muscolari lisce. Durante il processo di formazione della placca aterosclerotica, queste cellule possono migrare e proliferare, contribuendo così la formazione di lesioni iperplastiche intimali, tra cui aterosclerosi e restenosi (questa patologia si ha quando si va a impiantare un stenting coronarico dentro un vaso e per causa della proliferazione delle cellule muscolari lisce si ha una ri-occlusione del tratto che precedentemente era stato liberato con lo stenting, questo è uno dei problemi dell'interventistica coronarica degli ultimi 10/20 anni).

TONACA AVVENTIZIA

L'Avventizia delle arterie contiene fibrille di collagene disposte in un array meno stretto rispetto a quello usualmente incontrato nell'intima. La vasa vasorum e le terminazioni nervose si localizzano in questo strato più esterno della parete arteriosa. L'avventizia ha una popolazione cellulare più scarsa rispetto alle altre strutture arteriose. Le cellule presenti in questo strato includono fibroblasti e mastociti. Inoltre è molto importante capire come si forma la placca aterosclerotica per capire quali siano i bersagli terapeutici nel trattamento della patologia aterosclerotica.

ACCUMULO LIPIDICO EXTRACELLULARE

All'inizio di una dieta aterogenica, piccole particelle di lipoproteine si accumulano nell'intima. Queste piccole particelle di lipoproteine, come il colesterolo che noi definiamo "colesterolo cattivo" ovvero il colesterolo LDL. Queste particelle di lipoproteine per essere internalizzate si legano ai proteoglicani e questo legame oltre a consentire l'internalizzazione permette loro anche una maggiore suscettibilità a modifiche ossidative o chimiche che sono componenti importanti della patogenesi dell'aterosclerosi precoce. I contribuenti delle modifiche ossidative potrebbero includere le ossidasi NADH/NAPDH, che vengono chiamate all'interno dello strato della tonaca intima e vanno ad ossidare le molecole di colesterolo LDL. I fattori che permettono alle molecole LDL di internalizzarsi all'interno della parete arteriosa sono tanti; lo stress di parete, dal fatto che si ha una turbolenza all'interno della parete stessa. Sì sente parlare di placche carotidee all'interno della biforcazione, perché essendo una biforcazione il flusso all'interno di essa è un flusso turbolento cioè aumentato rispetto a un vaso senza biforcazione, questo flusso turbolento causa uno stress di parete, che è alla base della permeabilità delle cellule endoteliali e quindi dell'internalizzazione delle molecole LDL. Uno stato infiammatorio cronico, che causa una disfunzione dell'endotelio e quindi una aumentata permeabilità alle molecole in circolo in questo caso si tratta delle molecole di LDL. Il vaso stesso ha una predisposizione, in questo caso i target terapeutici sono differenti, bisogna ridurre il valore di colesterolo e bisogna modulare i fenomeni di risposta allo stimolo infiammatorio, che portano alla disfunzione dell'endotelio quindi ad internalizzare le molecole di LDL.

FORMAZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA

Un flusso ematico non laminare o turbolento (p. es., nei punti di diramazione dell'albero arterioso) provoca disfunzione endoteliale e inibisce la produzione endoteliale di ossido nitrico, molecola a spiccata azione vasodilatatrice e antinfiammatoria. Inoltre, tale flusso stimola le cellule endoteliali a sintetizzare molecole di adesione, che reclutano le cellule infiammatorie e si legano a esse. Si internalizza LDL, viene ossidato, si formano delle strie lipidiche o cellule piene di LDL internalizzato che si chiamano cellule schiumose, sono poi le prime cellule che si vanno a formare e che vanno a formare la placca aterosclerotica.

Formazione della Placca Aterosclerotica

Un flusso ematico non laminare o turbolento (p. es., nei punti di diramazione dell'albero arterioso) provoca disfunzione endoteliale e inibisce la produzione endoteliale di ossido nitrico, molecola a spiccata azione vasodilatatrice e antinfiammatoria. Inoltre, tale flusso stimola le cellule endoteliali a sintetizzare molecole di adesione, che reclutano le cellule infiammatorie e si legano a esse.

Cellule della Linea Bianca e Aterosclerosi

Troviamo cellule della linea bianca (Inoltre in condizioni normali i leucociti o cellule della linea bianca non entrano all'interno della parete arteriosa, penetrano lì dove c'è una disfunzione dell'endotelio) che quando si presenta stress di parte e infiammazione vengono internati le funzioni che sono alla base della disfunzione dell'endotelio, penetrano all'interno della parete, il colesterolo LDL penetra all'interno della parete, a queste cellule della linea bianca vanno a identificare queste molecole ossidandole o meglio internalizzandole nella cellula stessa, così che quest'ultime vengano fagocitate, esse sono ricche di colesterolo e vengono chiamate cellule schiumose. Come vediamo nell'una sopra, un collegamento tra l'infezione e l'aterosclerosi è stato osservato, in particolare un'associazione tra evidenza sierologica di certe infezioni (p. es., Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) e coronaropatia. Una volta formate le cellule schiumose queste ultime sono alla base del reclutamento di altre cellule della linea bianca, tipo i linfociti T che vanno a perpetuare il reclutamento di altre cellule della linea bianca, come altri macrofagi, soprattutto come nelle cellule muscolari lisce, anche le cellule muscolari lisce che sono