Sali minerali: manganese e cromo, assorbimento intestinale e cellulare

Università San Raffaele

Docente Federica Limana

Lezione
Sali minerali 4U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

SALI MINERALI

• MANGANESE
• CROMO

Sali minerali 4
2 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE

• Metallo di colore grigio-bianco, duro, fragile, che si ossida facilmente
• Egizi e Romani lo utilizzavano nella produzione di oggetti di vetro
• Abbondante nel terreno dove si trova in forma di ossidi e perossidi
• Trova impiego nel:

1. produzione di leghe di alluminio, titanio, acciaio inossidabile e rame
2. nel settore elettronico
3. come fertilizzante in agricoltura (ossido di manganese)

Sali minerali 4
3 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE FUNZIONI

Osteogenesi
Metabolismo acidi grassi
Metabolismo carboidrati
Cofattore di molti enzimi (SOD2)
D
Sali minerali 4
4 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE

Assunto giornalmente con la dieta (introito variabile da 2 a 9 mg/die)
Presente soprattutto in:

• Legumi
• Riso
• Nocciole
• Cereali
• Pesce
• Semi
• Cioccolato
• Tè
• Vegetali a foglia verde
• Spezie
• Soia
• Ananas

Sali minerali 4
5 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE ASSORBIMENTO INTESTINALE

• E' regolato da meccanismi omeostatici e condivide con il ferro il sistema di trasporto a livello
  delle membrane
• Assorbito solo in minima parte
• Una volta assorbito, viene trasportato dalle proteine plasmatiche, tra cui la transferrina
• Viene poi escreto rapidamente ed efficacemente attraverso la bile e quindi le feci
• L'escrezione attraverso i reni è trascurabile
• Emivita di 40 giorni

Sali minerali 4
6 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE ASSORBIMENTO INTESTINALE

• Meccanismo di assorbimento attraverso la
  membrana
  apicale
  non
  ancora
  ben
  compreso
• ZIP14 media il re-uptake del manganese a
  livello della membrana basolaterale
• Successivamente
  il
  manganese
  viene
  nuovamente trasportato nel lume intestinale
  da ZnT10 o rimane all'interno dell'entorocita

A
Enterocyte
7
Portal
vein
InT10-
ZIP 14
Sali minerali 4
7 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE UPTAKE CELLULARE

Mn3+
.
Tf/Tf
SLC30A10
DMT-
R
Mitochond
Mn
Early
endosome
Ferroportin
DMT1
Mn2
Mito chond
ATP13A2
Mn
Golgi
Late
N
lout
SPCA1
endo some
Lysosome
Mn2
Mitochondria
DAT
SPCA1
vesicle
Mn
Golgi
R
Citrate
transporters
Ca 2+
Mn2
ZIP8/ZIP14
Chen et al., J. Neurochem. (2015) 134, 601 -- 610
DMT1
divalent metal transporter 1
ZIP8 ZIP14
zinc transporters
DAT
dopamine transporter
TfR
Transferrin receptor
Ca
calcium channels
citrate transporter
choline transporter
Sali minerali 4
8 di 22
SecretoryU
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE UPTAKE CELLULARE

Tra questi trasportatori:
DMT1: principale trasportatore per Mn2+
TfR: principale trasportatore per Mn3+ (20% del manganese circolante)

Sali minerali 4
9 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

DMT1 Divalent Metal Transporter 1

1
TM1 (Helix 7)
TM2 (Helix 8)
Membrane
Helix 7
N-term.
domain
A
B
M1
M2
Asp 253
Asp 175
Glu 88
Leu 12
Arg 153
Tyr 168
M2
M1
Said Eshaghi et al. Science 2006;313:354-357

• Espresso soprattutto al livello del
  SNC dove il manganese in eccesso
  tende ad accumularsi
• Trasporta il manganese nel SNC
  attraverso
  la
  barriera
  ematoencefalica
  in presenza di
  carenza di ferro (che determina un
  aumento dell'espressione di DMT1)
• Trasporta il manganese anche dagli
  endosomi nel citosol attraverso un
  processo dipendente dal TfR

Sali minerali 4
10 di 22
Science
NAAAS
Asp 89U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE TRANSPORT MECHANISMS

TfR
+Fe+3
Fe+3
1
ferroreduttasi
F.+3
> +Mnt3-+
-Mr+3
1
Mr+3
Fp+2
1
Mn+2
Fet2
OMTI
Mn+2
Mn+2.
VR-Ca -- channel
Ca +2
M+2
Ca+2
Mn+2
SOC-Ca+2
channel
Glu Rec
Ca+2
Mn"
TRANSPORT MECHANISMS RESPONSIBLE FOR
THE UPTAKE OF MANGANESE
Tf - transferrin;
TfR transferrin receptor;
DMT1 - divalent metal transporter 1;
VR - voltage gated Ca2+ channel;
SOC - store operated Ca2+ channel;
Glu Rec -glutamic acid ionotropic receptor.
ROTH, JEROME A. Homeostatic and toxic mechanisms regulating
manganese uptake, retention, and elimination. Biol. Res. [online].
2006, vol.39, n.1 [cited 2015-09-15], pp. 45-57.
http://dx.doi.org/10.4067/S0716-97602006000100006.
Sali minerali 4
11 di 22
Fe+2 =
MH3U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

MANGANESE EXPORT CELLULARE

Molto importante per il mantenimento
dell'omeostasi del manganese
nell'organismo
I principali trasportatori sono:

• ATP13A2 (sulla membrana lisosomiale)
• SLC30A10 (ZnT10)
• Ferroportina
• SPCA1 (sulla membrana del Golgi)

Mn3+
Tf/Tf
SLC30A10
DMT-
R
Mitochond
"Mn
Early
endosome
Ferroportin
DMT1
Mn2
Mito chond
ATP13A2
Mn
Golgi
Late
SPCA10
endo some
Lysosome
DAT
SPCA1
Secretory
Golgi
vesicle
Citrate
Mn2
transporters
Ca2+
ZIP8/ZIP14
Chen et al., J. Neurochem. (2015) 134, 601 -- 610
Sali minerali 4
12 di 22
Mn2+
Mn2
MitochondriaU
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

CROMO

• Cr(III) > forma biologicamente attiva
• Cr(VI) > forma altamente tossica (consumato in piccole quantità viene ridotto a Cr3+ dal pH
  acido dello stomaco)
• La maggior parte del cromo nel cibo (carne, cereali, vegetali, frutta, funghi)
  è trivalente
• Il cromo esavalente fa parte di composti tossici potenzialmente cancerogeni
  (prodotto di scarto delle lavorazioni industriali)

Sali minerali 4
13 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

CROMO

• Coinvolto nel metabolismo dei carboidrati e dei lipidi
• Infatti si è notato che pazienti sottoposti a nutrizione
  parenterale totale
  senza cromo
  sviluppavano
  un'intolleranza al glucosio con perdita di peso e
  neuropatia periferica
  i
  sintomi
  cessavano quando i pazienti assumevano cloruro di
  cromo per via endovenosa.

Sali minerali 4
14 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

CROMO NELLA CELLULA E NEL SANGUE

Il cromo si trova comunemente nella
Nella cellula > legato a cromodulina
Nel sangue > legato a transferrina

Sali minerali 4
15 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

CROMO ASSORBIMENTO

• Molto basso 0,5-2% in maniera inversamente
  proporzionale alla introduzione:

1. 10 ug
   assorbito il 2%
2. 40 ug
   assorbito lo 0,4-0,5%

• Assorbimento per diffusione passiva
• La quota di metallo assorbita, viene poi legata alla
  transferrina e trasferita nella circolazione sistemica
• Favorito o inibito da nutrienti o farmaci:
  vit C ; amminoacidi ; aspirina
  farmaci antiacido

Sali minerali 4
16 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

CROMO MECCANISMO D'AZIONE

• Attività di regolazione nel metabolismo del
  glucosio
• Il meccanismo attraverso il quale il cromo
  regola i livelli ematici di glucosio non è
  ancora completamente chiarito (si pensa
  possa potenziare l'effetto dell'insulina nel
  ridurre il glucosio nel sangue)
• Probabilmente influenza la capacità del
  recettore dell'insulina di interagire con
  l'ormone (attiva la sua attività chinasica)

Cr
I
IR
TR
I
apo-
chromodulin
apo-
chromodulin
INSULIN-SENSITIVE CELL
Insulin Receptor Activated
reduction in
blood insulin
level
1
Kf ~
1021 M-4
IR
I
holo-chromodulin
IR
I
holo-
chromodulin
Km ~
250 pM
Insulin Receptor Fully Activated
Chromodulin Loaded with Cr
J B Vincent Acc Chem Res. 2000 Jul;33(7):503-10.
Sali minerali 4
17 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

CROMO MECCANISMO PROPOSTO

Cell Membrane
ROS
Oxidative damage of
lipids and proteins
Oxidative Intermediates
Cr(IV)/Cr(V) + H2O2
Binds
oxidative stress
Mutation
Cr(VI)
Cell transformation
Cancer
Reduction
Low level damage
Genomic instability
Cr(III)
Double strand breaks
to single strand
Cell cycle arrest
High level damage
-
Nuclear Membra
Apoptosis
TOSSICITÀ
CROMO VI
Sali minerali 4
19 di 22
Cr(VI)
DiffusionU
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

TOSSICITÀ CROMO VI

• Il Cr(VI) passa attraverso la membrana
  grazie a canali ionici come ione
  cromato (CrO42-) ed entra nelle cellule
  (Cr(III) non attraversa la membrana
  cellulare)
• Nelle cellule viene ridotto per dare
  origine a intermedi reattivi quali gli
  ioni Cr(V) e Cr(IV), i ROS per convertirsi
  infine in Cr(III)

Cr(VI)
Diffusion
Cell Membrane
ROS
Oxidative damage of
lipids and proteins
Oxidative Intermediates
Cr(IV)/Cr(V) + H2O2
Mutation
Binds
oxidative stress
Cell transformation
Cancer
Cr(VI)
Reduction
Low level damage
Genomic instability
Cr(III)
Double strand breaks
to single strand
Cell cycle arrest
High level damage
dear Membrane
Apoptosis
Sali minerali 4
20 di 22U
Università San Raffaele
Roma
Federica Limana

TOSSICITÀ CROMO VI MECCANISMO D'AZIONE

• Tre meccanismi proposti per spiegare la tossicità
  del Cr(VI):
  1. produzione di radicali altamente reattivi
  2. legame diretto del Cr(V) al DNA
  3. legame al DNA del prodotto finale ovvero
  del Cr(III)
• Ciò determina:
  1. Produzione di ROS che innescano
  mutazioni al DNA, danni alla membrana
  cellulare
  stress
  ossidativo
  2. Danni al livello del DNA, formazione di
  addotti con DNA
  difetti
  di
  replicazione del DNA

Sali minerali 4
21 di 22