Tumore al colon: polipi, classificazione e analisi molecolari

Polipi del colon: classificazione e caratteristiche

Il concetto di polipo in anatomia è un concetto molto utilizzato. Per polipo si intende una descrizione macroscopica. Polipo->qualsiasi massa che aggetta all'interno di un lume, una massa circoscritta. Nel caso del colon i polipi possono essere di vario tipo, noi parleremo dei polipi neoplastici, ma esistono anche dei polipi infiammatori o non neoplastici. I polipi neoplastici sono anche chiamati adenomi. Neoplastico non vuol dire che il polipo sia per forza un cancro, ma che sia una lesione pre-cancerosa. Il sinonimo del polipo neoplastico è polipo adenomatoso oppure adenoma. Tenendo presente che quando si parla di polipo si parla di qualsiasi massa che aggetta all'interno di un lume, in questo caso nel grande intestino.

Polipi adenomatosi: sporadici e sindromici

I polipi adenomatosi possono essere sporadici o sindromici. Sporadici possono colpire qualsiasi soggetto, normalmente sono pochi di numero

• Sindromici i polipi sono numerosissimi, fino a circa un migliaio di polipi che interessano prevalentemente il grosso intestino (raramente il piccolo intestino, ancora più raramente l'appendice).

La sede principale di questi polipi è il colon discendente in particolare il colon sigmoideo.

Distinzione tra polipo peduncolato e sessile

I polipi possono essere distinti in due grosse categorie:

• Polipo peduncolato è presente un peduncolo e una testa, è formato da un asse fibrovascolare che sta al centro ed è intorno circondato da cellule epiteliali.
• Polipo sessile non ha il peduncolo ed è direttamente aderente alla mucosa.

Sintomi e complicanze dei polipi

I sintomi che si correlano a questi polipi sono abbastanza diversi. Il passaggio del materiale fecale determina un erosione della superficie del polipo e quindi causa un microsanguinamento. Associazione serena->screening del sangue occulto nelle feci. Il sangue occulto non deriva solo dalla presenza di un polipo, ci possono essere altre cause. In presenza di sangue occulto nelle feci l'iter diagnostico dello screening prevede una colonscopia. Il polipo può andare incontro a una torsione del peduncolo il che significa un grosso sanguinamento perché la torsione provoca una strozzatura dei vasi che si trovano all'interno del peduncolo e si può avere una necrosi ischemica del polipo che può anche essere decapitato. Oppure il polipo può determinare l'occlusione dell'intestino. Un polipo sessile, può anch'esso sanguinare, ma è difficile che dia un'ostruzione a meno che non sia molto grande.

Tipi di polipi: tubulare, villoso, tubulo-villoso

I polipi si distinguono in tre tipi e sono:

• Polipo/adenoma tubulare, un adenoma formato dalle strutture ghiandolari che che compongono il polipo stesso
  • Polipo/adenoma villoso
• Polipo tubulo-villosa, una forma mista 1All'interno di questi polipo possiamo poi distinguere le varie lesioni displastiche.

Displasia e cancerizzazione

Displasia-+lesione pre-cancerosa. Maggiore è il grado di displasia maggiore è la propensione alla cancerizzazione. Il grado di displasia si valuta più o meno come il grading istologico, si valuta sulla base della somiglianza di queste ghiandole rispetto alle ghiandole normali. Quindi una displasia di basso grado sarà una displasia in cui i nuclei sono alla base della pseudo ghiandola ed è presente una secrezione. Mentre una displasia maggiore fa sì che queste ghiandole siano prive di polarizzazione e con la perdita di muco-secrezione. Quindi 3 sono gli aspetti i fondamentali:

• l'aspetto macroscopico (sessile o peduncolato)
• l'aspetto architetturale (tubulare, villoso, tubulo-villoso)
• il grado di displasia (di basso grado o di alto grado)

Globalmente i polipi adenomatosi hanno una frequenza di cancerizzazione bassa, circa il 5% ma quando il polipo è sessile, villoso e con displasia di alto grado e con dimensioni superiori ai 3 cm la propensione alla cancerizzazione è maggiore.

Gestione del polipo resecato

Come ci viene inviato il polipo? Di solito vengono inviati dai gastroenterologi e vengono resecati da loro. E' una resezione che avviene per via endoscopica. Idealmente il gastroenterologo dovrebbe esportare il polipo intero, ma non è sempre possibile. Il polito integro viene chinato (con una china rossa) dal gastroenterologo alla base che sarebbe poi la base di impianto (cioè dove il polipo si impianta sulla mucosa intestinale). Compito del tecnico è quello di orientarlo, metterlo sulla biocassetta longitudinalmente in modo che possiamo vederlo interamente (la testa, il peduncolo e la base di impianto).

Cancerizzazione del polipo e implicazioni cliniche

Si parla di cancerizzazione del polipo quando la neoplasia infiltra la tonaca sottomucosa. Il patologo deve dire che tipo di polipo è: adenoma villoso con displasia di alto grado con una cancerizzazione ovvero con un'infiltrazione della tonaca sottomucosa, e la percentuale di polipo cancerizzato. La cosa più importante che dobbiamo dire è qual è la distanza dal fronte di infiltrazione neoplastica fino alla base di impianto perchè se la neoplasia raggiunge la base di impianto, questa procedura endoscopica non è sufficiente, si procede all'asportazione del colon. Si asporta il colon anche quando la distanza del fronte di invasione neoplastico rispetto alla base di impianto è inferiore a 2 mm (questo perché non è un margine di sicurezza, potrebbe essere che venga lasciato qualche residuo neoplastico nel colon). Importantissimo orientarlo correttamente e riconoscere la base di impianto e della distanza del fronte di infiltrazione neoplastica. Tutto questo ha una ricaduta clinica importante, se noi non riusciamo a dare la distanza rispetto al margine di resezione non possiamo dire se è necessario asportare anche il colon.

Poliposi adenomatosa familiare (FAP) e sindromi correlate

I polipi adenomatosi possono essere sporadici oppure sindromici, nella condizione più frequente è che il polipo sia sporadico. Però esistono anche delle sindromi familiari come la FAP (poliposi adenomatosa familiare) oppure sindromi simili a questa con una mutazione genica autosomica dominante che però ha una penetranza diversa (FAP attenuata, sindrome di Gardner), di fatto queste situazioni prevedono 2numerosissimi polipi intestinali e che sicuramente uno o più di uno vadano incontro a cancerizzazione. Qui si rimuove il colon per intero.

Origine dei tumori intestinali

• I tumori intestinali originano per l'80% dei casi da polipi adenomatosi, che attraverso il processo di cancerogenesi progrediscono a carcinomi.
• Esiste un 15% di tumori che non appartengono a questa categoria e che sono i cosiddetti carcinomi su mucosa piatta, quindi non polipoide (HNPCC) o sindrome di Lynch (sindrome da instabilità dei microsatelliti).

Dal punto di vista genetico-molecolare sono molto diversi tra loro. Anche quest'ultima categoria è una categoria che può essere di tumori sporadici o eredo familiare.

Fattori di rischio per il carcinoma del colon-retto

I carcinomi del colon-retto presentano dei fattori di rischio, alcuni sono modificabili e altri non sono modificabili.

• Modificabili: fumo, alimentazione, assunzione di alcol ...

. Non modificabili: FAP, HNPCC, etnia, genere maschile, diabete ecc ... Questo perché il carcinoma del colon retto è una neoplasia dei paesi Occidentali, perché hanno una dieta povera di fibre che genera stipsi, maggiore sedentarietà, fattori di tipo ambientali che implicano un incidenza elevata per questo tipo di tumore.

ADENOCARCINOMA DEL COLON

Modifiable risk factors frisk . Smoking Hereditary factors · Processed meat . Alcohol intake · Hereditary colorectal cancer syndromes . Red meat . Positive family history Colorectal cancer risk factors · Low intake of vegetables and fruits Body fat and obesity Other factors 4 Modifiable risk factors Į risk · Aspirin or NSAID use · Menopausal hormone therapy · Physical activity · Statin use . Whole grains . Dietary fibre · Ethnicity . Dairy products · Malegender · Fish intake · Type 2 diabetes . Tree nuts · Inflammatory bowel disease · Vitamins (D, C, and others) . Calcium supplements Figure 2: List of modifiable and non-modifiable risk factors for colorectal cancer Although data for some risk factors (eg, smoking and processed meat consumption) are convincing, other factors (eg, menopausal hormone therapy) exist, for which data are more suggestive. NSAIDs=non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Tipologie di cancro del colon: CIN, MIN, CIMP

Esistono 3 tipologie di cancri del colon che sono soprattutto di tipo genico, cioè legati a differenti processi di cancerogenesi.

• Carcinomi CIN sono quelli da instabilità cromosomica, insorgono su polipi e sono i più frequenti. C'è una mutazione che può essere somatica o ereditaria del gene APC che avviene in eterozigosi (primo colpo). Inattivazione dell'allele normale, mutazione in omozigosi (secondo colpo). 3Gene APC codifica per una proteina che trasduce un segnale di crescita cellulare, normalmente questo segnale di crescita è innescato da un ligando che si lega al recettore. In una situazione normale il ligando si lega al recettore, trasduce il segnale di crescita alla cellula e poi c'è una disgregazione tra APC e beta catenina e quindi il segnale di crescita spegne. Questa mutazione fa sì che il legame APC e beta catenina sia un legame inscindibile e quindi c'è una continua stimolazione della crescita cellulare. Poi abbiamo mutazioni di KRAS, p53, fino ad arrivare al carcinoma invasivo con il coinvolgimento di altri geni-> processo di cancerogenesi multistep. La mutazione di KRAS è un evento precoce nella cancerogenesi del colon, è un evento talmente precoce che precede addirittura la formazione degli adenomi. La mutazione di KRAS è una condizione sufficiente per innescare un processo di cancerogenesi anche se non è necessaria perché non tutti i carcinomi del colon presentano la mutazione di KRAS, circa la metà. KRAS è un biomarcatore importantissimo nel processo di decisione nella somministrazione della terapia.
• Carcinomi MIN instabilità dei microsatelliti che identifica quei tumori che insorgono su una mucosa piatta. I microsatelliti sono delle sequenze non codificanti di circa 15/20 pb ripetute e questi microsatelliti, nella popolazione normale, sono stabili perché durante i processi di replicazione del DNA ci sono parecchi errori che vengono riparate dalle proteine mismatch repair. Nel caso in cui una o più di queste proteine non funzionino si avranno errori di replicazione compresa l'instabilità dei microsatelliti, cioè avranno una lunghezza diversa da quella normale. Questo vuol dire che dobbiamo confrontare la lunghezza dei microsatelliti di un tumore con i microsatelliti normali. Il non funzionamento può essere dovuto a due fenomeni: a una mutazione genica oppure a una inattivazione epigenetica che avviene sul promotore del gene cioè sulle isole CPG.
• CIMP, Metilazione delle isole CPG (non è ereditaria), una inattivazione epigenetica che avviene sul promotore del gene cioè sulle isole CPG.

I carcinomi MIN possono essere legati a una mutazione (somatica o germinale) oppure legata a un processo di metilazione.

Differenze tra colon destro e sinistro

Patient's right Y Patient's left Midgut derivative Transverse colon T Women T Sessile serrated lesions T Mucinous tumours Overall better prognosis* Ascending colon 1 CIMP-high T BRAF Descending colon T Mesenchymal (CMS4) 1 Canonical (CMS2), distally TTP53 TMSI-high T MSI immune tumours (CMS1) TAPC 1 Metabolic tumours (CMS3) (1 KRAS) Cecum Sigmoid colon Rectum Figure 4: Differences in right-sided versus left-sided colon and rectum Simplistic schematic representation or right-sided colon (cecum, ascending colda, hepatic flexure) versus left-sided colon (splenic flexure, descending colon, sigmoid, rectosigmoid) and rectum representing a continuum of changes secondary to different embryological origin. Arbitrarily, two thirds of transverse colon are considered right-sided. The figure is a simplistic cartoon reflecting the heterogeneity and the continuum of changes seen in patients with colorectal cancers. "Please note that the prognosis of overall being worse for right-sided colon cancers does not apply to all stages of cancers and is primarily seen in metastatic setting with respect to response to anti-EGFR and anti-VEGF therapies. With more of the right-sided tumours being MSI-high, although historically these tumours had worse prognosis because of being relatively resistant to chemotherapy, they now have immunotherapy as an option. Therefore, the outcomes for these tumours are evolving and changing. CMS=consensus molecular subtypes. MSI=microsatellite instability. 4 Hindgut derivative T Men Overall worse prognosis*