Endocrinologia: ghiandole surrenali, ACTH e iperaldosteronismo

Endocrinologia

Ghiandole surrenali

Prof. Chiefari - 18/03/2025- Autori/Revisionatori: Gervasi Le ghiandole surrenali si trovano posizionate superiormente ai reni, in stretta vicinanza con il loro polo superiore. La loro irrorazione sanguigna proviene da tre fonti principali: direttamente dall'aorta, dalle arterie renali e dalle arterie freniche. Per quanto riguarda il drenaggio venoso, la vena surrenalica destra sbocca direttamente nella vena cava inferiore, mentre quella sinistra confluisce nella vena renale sinistra.

Carta Porzione corticale Porzione midollare Ghiandola surrenale sinistra Ghiandola surrenale destra Rene sinistro Rene destro

Anatomicamente, le ghiandole surrenali hanno una tipica forma a cappello frigio e si suddividono in due porzioni ben distinte:

• La corticale, che rappresenta circa il 90% del volume totale e ha origine embriologica mesodermica;
• La midollare, che costituisce il restante 10% e deriva dal neuroectoderma.

Questa diversa origine embriologica si riflette anche nelle funzioni delle due aree. La midollare, essendo direttamente collegata al sistema nervoso centrale, è in grado di reagire molto rapidamente agli stimoli: questa connessione permette un rilascio quasi immediato delle catecolamine (adrenalina e noradrenalina), responsabili delle classiche risposte da stress come aumento della frequenza cardiaca, vasocostrizione e innalzamento della pressione arteriosa.

Corteccia surrenale: suddivisione funzionale

La corteccia surrenale è funzionalmente suddivisa in tre zone, ognuna con specifici ormoni secreti e regolazioni diverse:

1. Zona glomerulare: la più esterna, produce mineralcorticoidi (in particolare aldosterone) ed è controllata dal sistema renina- angiotensina.
2. Zona fascicolata: al centro, sintetizza glucocorticoidi (come il cortisolo) ed è sotto l'influenza dell'ACTH.
3. Zona reticolare: più interna, produce androgeni, in particolare il DHEA (deidroepiandrosterone), e anch'essa risponde all'ACTH.

Zona glomerulare G Zona fascicolata F Zona reticolare B Midollare M 20x

Zona Ormone principale Controllo Glomerulare Aldosterone Sistema renina-angiotensina Fascicolata Cortisolo ACTH Reticolare DHEA ACTH

Midollare: produzione di catecolamine

La porzione midollare è responsabile della produzione di catecolamine, ovvero:

• Adrenalina
• NoradrenalinaEndocrinologia

Questi ormoni vengono rilasciati in risposta a stimoli nervosi immediati e sono fondamentali per la risposta "lotta o fuga".

ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH)

L'ACTH è un ormone prodotto dall'adenoipofisi in seguito alla stimolazione da parte di due fattori ipotalamici:

• CRH (ormone di rilascio della corticotropina)
• Vasopressina (ADH), che viene prodotta nell'ipotalamo e rilasciata dalla neuroipofisi.

L'ACTH agisce selettivamente sulla zona fascicolata e zona reticolare della corteccia surrenale, inducendo la sintesi e la secrezione rispettivamente di cortisolo e DHEA. Il rilascio dell'ACTH è soggetto a feedback negativo da parte del cortisolo: quando i livelli di quest'ultimo aumentano, l'ipotalamo e l'ipofisi riducono la produzione di CRH e ACTH.

stress IPOTALAMO HADH CRH + 6 IPOFISI ANTERIORE ACTH SURRENE ormoni glucocorticoidi

ACTH: origine molecolare

Dal punto di vista molecolare, l'ACTH deriva dalla pro-opiomelanocortina (POMC), una proteina precursore che, una volta scissa, dà origine a diversi peptidi, tra cui:

• ACTH
• Beta-endorfina
• Ormoni melanotropi

POMC B-LPH frammento N-terminale ) ACTH y-LPH Y-MSH a-MSH B-MSH B-endorfina

In caso di mancata inibizione da parte del cortisolo, si assiste a un'eccessiva espressione del POMC, con conseguente aumento anche degli altri prodotti derivati oltre all'ACTH.

Caratteristiche dell'ACTH

• Composto da 39 aminoacidi (peso molecolare: 4,5 kDa)
• Emivita plasmatica: circa 7-15 minuti
• Stimola la mobilizzazione del colesterolo immagazzinato nelle cellule surrenali e il suo trasporto nei mitocondri, dove si avvia la sintesi del pregnenolone, precursore degli ormoni steroidei.

Ritmo circadiano dell'ACTH

sonno La secrezione dell'ACTH segue un ritmo circadiano ben definito, con un picco nelle ore che precedono il risveglio, solitamente tra le 4 e le 8 del mattino. Questo schema evolutivo ha una logica energetica: l'organismo, appena sveglio, ha bisogno di una rapida disponibilità energetica, garantita dall'aumento del cortisolo, che è preceduto e stimolato proprio da un incremento dell'ACTH.

200- 40 180 35 160 30 140 25 120 100 20 80 15 60- 10 40- 5 20- - concentrazione plasmatica di glucocorticoidi (ug/100 ml) 0 0 12,00 16,00 20,00 24,00 4,00 8,00 12,00 ore SINTESI DEGLI ORMONI SURRENALICI -concentrazione plasmatica di ACTH (pg/ml)

La produzione degli ormoni steroidei a livello della corteccia surrenalica inizia dal colesterolo, precursore comune da cui si sviluppano le tre principali classi di ormoni: mineralcorticoidi (es. aldosterone), glucocorticoidi (es. cortisolo) e androgeni (es. DHEA, precursore del testosterone).Endocrinologia

Sintesi degli ormoni surrenalici

Sintesi degli ormoni surrenalici Colesterolo SCC* SL DHEAS 17a* 17,20* 3ß-HSD 3ß-HSD 3ß-HSD Progesterone 17-Idrossiprogesterone Androstenedione 17g* 17,20* 21* 21* 17ß-HSD Deossicorticosterone 11-deossicortisolo Testosterone 11ß* 11ß* Corticosterone Cortisolo 18 Aldosterone * Enzimi stimolati dall'ormone adrenocorticotropo.

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Specificità ormonale delle zone corticali

La corteccia del surrene è suddivisa in tre zone, ognuna specializzata nella produzione di determinati ormoni grazie alla presenza (o assenza) di specifici enzimi:

• Zona glomerulare: produce esclusivamente aldosterone, in quanto non esprime l'enzima 17a-idrossilasi, fondamentale per la sintesi di glucocorticoidi e androgeni.
• Zona fascicolata: sintetizza cortisolo e androgeni, ma non può produrre aldosterone per assenza dell'enzima 18-idrossilasi.
• Zona reticolare: partecipa anch'essa alla produzione degli androgeni.

Zona glomerulosa · aldosterone Corteccia del surrene Zona fasciculata · cortisolo · androgeni surrenali Zona reticularis · cortisolo · androgeni surrenali Medulla · adrenalina

Tutte le zone possono sintetizzare deossicorticosterone, uno degli intermedi nella via biosintetica degli ormoni steroidei.

La specificità ormonale è determinata anche dalla presenza di recettori per ACTH e dalla diversa espressione enzimatica.

Pregnenolone 17-Idrossipregnenolone DHEA

CLASSI PRINCIPALI DI ORMONI SURRENALICI

1. Glucocorticoidi (es. cortisolo)

• Stimolano la gluconeogenesi, in particolare a livello epatico e renale.
• Favoriscono la mobilizzazione di proteine e lipidi come substrati energetici.
• Incrementano il flusso ematico renale.
• Hanno un effetto antagonista dell'insulina.
• Sono potenti antinfiammatori e immunosoppressori: promuovono la produzione di macrocortina, che inibisce la fosfolipasi A2 e quindi blocca la formazione di acido arachidonico.

Effetti specifici del cortisolo

• Fegato:
  • o î Gluconeogenesi (con aumento degli enzimi coinvolti e uso di amminoacidi)
  • î Sintesi di glicogeno, data l'alta disponibilità di glucosio
  • o
• Muscolo scheletrico:
  • Į Sintesi proteica
  • o
  • o î Degradazione proteica
  • o Į Assorbimento di glucosio
• Tessuto adiposo:
  • o Į Uptake del glucosio (effetto anti-insulinico)
  • o î Lipolisi

2. Mineralcorticoidi (es. aldosterone)

• Regolano il bilancio elettrolitico e idrico:
  • o Promuovono il riassorbimento di sodio e di acqua
• Contribuiscono all'equilibrio acido-base e al mantenimento della volemia.
  • o Favoriscono l'escrezione di potassio e ioni H+ a livello dei tubuli renali

Regolazione dell'aldosterone

Regolazione dell'aldosterone: È stimolata prevalentemente dal sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) e non è controllata dall'ACTH. Un aumento di K+ plasmatico o una riduzione della pressione arteriosa stimolano la liberazione di renina dalle cellule iuxtaglomerulari renali. La renina trasforma l'angiotensinogeno in angiotensina I, che viene convertita in angiotensina II per azione dell'ACE. L'angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone. L'aldosterone agisce sulle cellule principali del tubulo distale e del dotto collettore renale: · Attiva i canali del sodio (Na+) sulla membrana luminale · Stimola la Na+/K+ ATPasi sulla membrana basolaterale · Attiva i canali del potassio (K+) per facilitarne l'escrezione Il risultato netto è un aumento del sodio e dell'acqua extracellulare, con effetto sulla pressione e sull'equilibrio idrosalino.

Fegato Angiotensinogeno Rene Renina Angiotensina I Polmone Enzima convertitore dell'angiotensina Angiotensina II + Cellule della zona glomerulosa Aldosterone Lume tubulare Cellula Principale nefrone distale Fluido interstiziale Transcrizione mRNA Aldosterone Sintesi proteica Nuovi canali Nuove pompe ATE Modulazione canali e pompe pre-esistenti K+ K+ K+ K+ ATF Na + + Na+ + Na+ Riassorbimento di Na+ regolato dall'espressione ed attività della pompa Na+/K+ e del canale per il Na+. Sangue

3. Androgeni surrenalici (es. DHEA)

• Partecipano allo sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie, come i peli pubici e ascellari.
• Contribuiscono all'anabolismo proteico e alla massa muscolare.
• Possono essere convertiti in testosterone e altri ormoni sessuali.
• Il DHEA è commercializzato come integratore, soprattutto in età avanzata, ma non ci sono evidenze certe sull'efficacia terapeutica per migliorare la performance fisica o cognitiva

ASPETTI FISIOPATOLOGICI E CLINICI DELLA CORTECCIA SURRENALICA

Analogamente ad altre ghiandole endocrine, anche il surrene può andare incontro a disfunzioni che comportano o una ridotta attività (ipofunzione) o un'eccessiva produzione ormonale (iperfunzione). Le principali condizioni cliniche che ne derivano sono:

• L'insufficienza surrenalica (ipofunzione);
• Le sindromi da iperfunzione della ghiandola.

INSUFFICIENZA DELLA CORTECCIA SURRENALICA

Questa condizione si verifica quando la corteccia del surrene non è in grado di produrre quantità adeguate di ormoni, in particolare il cortisolo.

Definizione di insufficienza corticosurrenalica

Definizione: si parla di insufficienza corticosurrenalica quando oltre il 90% della corticale surrenalica risulta compromessa, con conseguente riduzione della secrezione di cortisolo. Questo può avvenire in tre contesti:

• Iposurrenalismo primario, dovuto a danno diretto del surrene;
• Iposurrenalismo secondario, legato a una ridotta produzione di ACTH da parte dell'ipofisi (spesso per terapie prolungate con corticosteroidi in patologie infiammatorie, autoimmuni o allergiche);
• Iposurrenalismo terziario, causato da un deficit nella produzione ipotalamica di CRH (condizione rara).

Cause dell'insufficienza surrenalica

• Forma primaria (morbo di Addison): il problema risiede nella ghiandola surrenale stessa, solitamente per distruzione autoimmune.
• Forma secondaria: dovuta a mancata produzione di ACTH da parte dell'ipofisi, ad esempio in seguito a infiammazione ipofisario. In questo caso si ha riduzione di cortisolo e androgeni surrenalici, ma non di aldosterone (che è sotto il controllo del sistema renina-angiotensina e non dell'ACTH).
• Forma terziaria: secondaria a carenza di CRH da parte dell'ipotalamo, evenienza rara.

L'assenza improvvisa di cortisolo rappresenta una situazione d'emergenza, in quanto l'organismo non è in grado di mantenere l'omeostasi in sua assenza. La perdita di androgeni è clinicamente meno rilevante, provocando principalmente la caduta dei peli ascellari e pubici.