Miopatie: classificazione, quadro clinico e metodi diagnostici

MIOPATIE

Sono quelle condizioni patologiche caratterizzate da sintomi e segni attribuibili ad alterazioni biochimiche, elettrofisiologiche o anatomo-patologiche dei costituenti dell' UNITA' MOTORIA:

• MOTONEURONE INFERIORE
• PLACCA NEUROMUSCOLARE
• FIBRE MUSCOLARI

CLASSIFICAZIONE MIOPATIE

1. Ereditarie e/o congenite V Distrofie muscolari Miopatie congenite Canalopatie e miotonie V Miopatie metaboliche V Miopatie mitocondriali
2. Acquisite V Miopatie infiammatorie Miopatie associate a malattie sistemiche V Miopatie tossiche
3. Miopatie di incerta classificazione V Miosite ossificante Sindrome dell'uomo rigido Neuromiotomie

QUADRO CLINICO

• DEFICIT DI FORZA
• FATICA MUSCOLARE e INTOLLERANZA ALL'ESERCIO
• VARIAZIONE DELLA MASSA MUSCOLARE: IPOTROFIA, ATROFIA, PSEUDOTROFIA (fenomeno compensatorio: il tessuto adiposo sostituisce il tessuto muscolare atrofico, frequentemente nei polpacci)
• MIALGIE
• CRAMPI: Contrazioni muscolari involontarie, dolorose, improvvise, di breve durata, visibili ed apprezzabili alla palpazione. Possono verificarsi anche a riposo. L'EMG mostra scariche di attività di unità motoria ad elevata frequenza
• CONTRATTURE MUSCOLARI: Contrazioni muscolari persistenti ed elettricamente silenti che durano più a lungo dei crampi. In genere insorgono dopo esercizio e sono tipiche delle miopatie da deficit enzimatici della via glicolitica
• IRRIGIDIMENTO: Tensione muscolare dolorosa con resistenza allo stiramento passivo e difficoltà al rilasciamento normale (ad es. nella sindrome dell'uomo rigido);

DIAGNOSI

ESAMI EMATOCHIMICI

Dosaggio di: - CPK (creatin-fosfo-chinasi): marker di lisi muscolare; - LDH - Aldolasi - Acido lattico Il CPK è un elemento indicativo, ma tutt'altro che specifico: infatti ci sono delle miopatie in cui il CPK aumenta molto e quando si trovano valori particolarmente alti (es. >1000) non ci sono molti dubbi che sia in corso una miopatia. Però ci sono molte altre miopatie primitive in cui si osserva un aumento di CPK a livelli moderati che si possono osservare anche in altre patologie (del motoneurone, patologie endocrine) oppure in seguito a situazioni non patologiche: esercizio fisico, assunzione di determinati farmaci (statine soprattutto). Perciò se troviamo la CPK alta in un paziente, dobbiamo prima di tutto escludere che sia dovuto a:

• Farmaci : sospendere le statine, se le prende
• Esercizio fisico : ripetere l'esame dopo 15 giorni di riposo
• Traumi: chiedere ed eventualmente ripetere l'esame più avanti)
• Patologie non muscolari : dosare ormoni tiroidei, dosare autoanticorpi, escludere cardiopatia ischemica, escludere anemie emolitiche). Viceversa, se troviamo il CPK basso, il valore potrebbe essere "mascherato" dal fatto per esempio che il paziente faccia uso di corticosteroidi, che fanno abbassare subito i valori di CPK. Schematicamente vediamo le situazioni in cui si ha:

DIMINUZIONE CPK

1 AUMENTATO CPK 1 1 1AUMENTO MASSIVO CPK IPERTIROIDISMO IPOTIROIDISMO IPOPARATIROIDISMO IPOTIROIDISMO DISTROFIA END STAGE TRAUMI POLIMIOSITE/ DERMATOMIOSITE CORTICOSTEROIDI STATINE INIEZIONE DI FENOTIAZINE MIOPATIE METABOLICHE IPERTERMIA MALIGNA RABDOMIOLISI MIOPATIA DI DANON MIOSITI DMD/BMD MIOPATIE MIOFIBRILLARI MALATTIE DEL MOTONEURONE LGMD 2c, 2f LGMD 1c, 2a, 2b, 2g, 2i

ELETTROMIOGRAFIA

L'esame strumentale che costituisce il cardine per la conferma di miopatia, facendo quindi diagnosi differenziale tra miopatie e altre patologie neuromuscolari è l'EMG (elettromiografia), che si svolge in due parti: 1. La prima parte è elettroneurografia, che in caso di miopatia deve essere normale 2. La seconda parte è fatta con l'ago e si registra a livello intramuscolare l'eventuale attività presente nel muscolo a riposo e durante la contrazione. = nelle miopatie i potenziali delle fibre muscolari sono ridotti sia di ampiezza sia di durata e sono polifasici. Nelle miopatie in generale l'EMG rileva:

• Assenza di attività spontanea Riduzione di durata dei potenziali Stimolazione massimale produce interferenza, ma con ampiezza ridotta dei potenziali (cioè si arriva all'interferenza per sforzi minori del previsto) All'interno del capitolo delle miopatie poi alcune di queste hanno un quadro caratteristico: le sindromi miotoniche sono caratterizzate appunto da fenomeno miotonico (vedremo che significa) mentre le miopatie infiammatorie sono caratterizzate da attività spontanea a livello sia del nervo che del muscolo.

RM TOTAL BODY

La RM ci permette di distinguere il pattern delle alterazioni muscolari nelle diverse forme di miopatia e soprattutto di individuare le forme infiammatorie, che danno un segnale RM diverso. Con la RM inoltre posso anche capire se l'eventuale peggioramento della debolezza muscolare di un paziente sotto terapia steroidea sia dovuto alla ripresa di malattia oppure sia un effetto collaterale di questi farmaci.

TC

Una sezione TC di un arto può farmi vedere la presenza di sostituzione adiposa a livello di un muscolo, oppure un aspetto a griglia di noce che è un indice di miopatia su base neurogena. Con la TC dunque posso vedere la composizione lipidica, edematosa, la presenza di fibrosi, di calcificazioni eccetera.

BIOPSIA MUSCOLARE

L'esame gold standard per la diagnosi di miopatia è la biopsia muscolare, che rappresenta un po' l'ultima carta da giocare, quella mediante la quale possiamo avere più informazioni. Il chirurgo deve rispettare determinate norme tecniche quando fa il prelievo muscolare: non deve fare iniezioni di anestetico nel muscolo, perché altrimenti il preparato non si legge bene; deve legare le estremità della fascia muscolare da cui compie il prelievo, perché altrimenti vengono fuori degli artefatti da contrazione; poi il congelamento del preparato deve essere rapido perché altrimenti il preparato non si vede più bene.Compiendo diverse analisi sul preparato posso ottenere tantissime informazioni che mi fanno diagnosticare una specifica miopatia:

• Istopatologia;
• Forma e dimensioni delle fibre;
• Centralità o meno del nucleo;
• Presenza di infiltrato infiammatorio;
• Aspetto del connettivo;
• Presenza di tessuto adiposo;
• Aspetto degli organuli;
• Presenza di corpi inclusi

IMMUNOFLUORESCENZA

IMMUNOISTOCHIMICA

colorazione della distrofina sul contorno delle fibre muscolari di soggetto sano Distrofia di Becker: ridotta colorazione delle fibre Distrofia di Duchenne: assenza di distrofina Usando anticorpi fluorescenti diretti specificamente contro una determinata proteina muscolare posso vedere se questa proteina è presente, ridotta o assente: si usano degli appositi "pannelli immunofluorescenti" che contengono diversi anticorpi in diversi punti del pannello. Immunoelettroforesi su gel di agarosio si fa una volta che l'immunofluorescenza ha dimostrato la riduzione di una certa proteina nel preparato, con l'elettroforesi posso studiarne il peso molecolare e la carica

ANALISI GENETICHE

Se il quadro clinico, l'EMG e l'imaging o anche una riferita familiarità mi orientano verso uno specifico tipo di miopatia su base genetica di cui conosco il gene responsabile, posso decidere di risparmiare al paziente una biopsia e di compiere un test genetico di Southern blotting (a patto ovviamente che conosca la sequenza nucleotidica del gene in questione).

Coinvolgimento cardiaco nelle miopatie

CARDIOMIOPATIA

Molto frequente in tutte le miopatie ereditarie. Nelle distrofinopatie: tachicardia a riposo Difetti di conduzione: frequenti nella Distrofia Miotonica Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss: bradicardia e sincope o morte improvvisa Ricordiamo che il cuore è un muscolo, proprio come quelli scheletrici, e di conseguenza le miopatie comportano anche alterazioni a carico del miocardio che possono assumere diversi aspetti: cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena ..

Associate a CARDIOMIOPATIA DILATATIVA

Associate a CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA Associate a CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA Evoluzione attraverso i diversi stadi DISTROFINOPATIE Miopatia miofibrillare Laminopatie DMD Calpainopatia Miofilinopatie LGMD 1d BMD Distrofie congenite Caveolinopatie Distrofia di EmeryDreyfuss X-linked Carriers FSHD Distrofie miotonie 1 e 2 Sarcoglicanopatie Malattia di Pompe FSHD Malattia di Danon KSS Malattia di Anderson Polimiosite Quindi in alcune situazioni (specialmente quelle associate a cardiomiopatia dilatativa) abbiamo una progressione sintomatica fino allo scompenso cardiaco refrattario, mentre in altre (specialmente quelle associate a cardiomiopatia aritmogena) abbiamo invece una situazione preclinica che può scatenarsi improvvisamente con episodi di fibrillazione ventricolare e morte improvvisa. Questa cardiomiopatia in stadio "preclinico" è particolarmente frequente, ad esempio, nelle distrofie miotoniche. Dunque, il paziente miopatico deve essere accuratamente studiato con ECG ed ecocardiogramma e alla prima alterazione che si nota bisogna impiantargli un defibrillatore e/o un pacemaker. Anche ove il cuore non fosse primariamente interessato dalla malattia, comunque sia la miopatia rappresenta un fattore favorente le cardiopatie, perché la debolezza muscolare può provocare:

• Immobilizzazione
• Sindrome delle apnee notturne, ipertensione polmonare e cuore polmonare cronico.

Coinvolgimento respiratorio nelle miopatie

Nelle fasi avanzate delle miopatie più gravi la debolezza spesso interessa anche i muscoli respiratori e questo rappresenta la più frequente causa di morte di questi pazienti: muoiono di insufficienza ventilatoria. Le prime manifestazioni sono di solito le desaturazioni notturne, durante il sonno Altro fattore che nelle miopatie coinvolgono l'apparato respiratorio è l'inefficacia della tosse, per cui si ha una ridotta clearance di muco e quindi una predisposizione alle infezioni. In alcune sindromi si possono avere anomalie dei pattern respiratori trasmessi dai centri bulbari della respirazione. In alcune sindromi (es. alcune forme rare di distrofie dei cingoli) il primo sintomo è una crisi respiratoria (è un'anomalia: in tutte le altre miopatie le crisi respiratorie compaiono in fase terminale). In generale il paziente con miopatia presenta un quadro spirometrico restrittivo; un primo modo in cui il neurologo può valutare se la capacità vitale del soggetto è ridotta è facendolo contare fino a 30 e vedendo se ha bisogno di riprendere fiato, un soggetto sano ce la dovrebbe fare.

Miglioramento recente della sopravvivenza

Negli ultimi anni le speranze di guarigione dalle miopatie congenite più gravi non sono migliorate, perché non abbiamo scoperto la patogenesi né una terapia efficace; per è aumentata molto la vita media dei soggetti con miopatie, anche in fase terminale, grazie ai dispositivi di ausilio che sono stati inventati. Importanti soprattutto le tecniche di ventilazione, invasive o no (CPAP): già solamente adottando la ventilazione a pressione positiva durante la notte, la sopravvivenza media di un soggetto con miopatia è del 100% a 20 anni e del 40% a 30 anni dall'esordio. Poi ci sono ad esempio le carrozzine elettriche per i pazienti in sedia a rotelle, anche queste sono un grande ausilio che ha migliorato molto la qualità della vita; abbiamo poi già parlato dei pacemaker/defibrillatori impiantabili. Le più frequenti cause di morte in un soggetto con miopatia:

• SCOMPENSO CARDIACO
• ARITMIE
• INSUFFICIENZA RESPIRATORIA + Infezioni polmonari sovrapposte.