Mediatori chimici dell'infiammazione e metaboliti dell'acido arachidonico

Mediatori chimici dell'infiammazione

EVENTI DELL'INFIAMMAZIONE Tessuto Venule Arteriole MEDIATORI CHIMICI 2 ESSUDATO AGENTE LESIVO 1 3 liquidi 2 MEDIATORI CHIMICI SENSORI AGENTE LESIVO PTLR MEDIATORI ‘TLR CITOCHINE INTERLEUCHINE MASTOCITI CELLULE DENDRITICHE ISTAMINA BRADICHININA TLR EICOSANOIDI DANNO TISSUTALE MACROFAGI celluleMediatori chimici dell'infiammazione I mediatori chimici dell'infiammazione possono essere suddivisi in 2 gruppi principali mediatori di origine cellulare mediatori plasmatici I mediatori di origine cellulare a loro volta si distinguono in mediatori · preformati · di neo-sintesi Caratteristica generale di tutti i mediatori è la loro vita molto breve decadono rapidamente o vengono inattivati da sistemi enzimatici specifici Il controllo dell'attività dei mediatori dell'infiammazione è fondamentale allo scopo di limitare il danno che molti di essi potrebbero determinare a carico dei tessuti dell'ospite

Mediatori e fonte

CELLULE MEDIATORI FONTE Mediatori preformati L Istamina presenti in granuli di secrezione T Serotonina Enzimi lisosomiali Neutrofili, macrofagi Prostaglandine Tutti i leucociti, piastrine, CE Leucotrieni Tutti i leucociti Mediatori sintetizzati de novo Fattori attivanti le piastrine Tutti i leucociti, CE Specie reattive dell'ossigeno Tutti i leucociti Ossido di azoto Macrofagi - Citochine Linfociti, macrofagi, CE Attivazione del Sistema delle chinine (bradichinina) fattore XII L Sistema della coagulazione/fibrinolisi (fattore di Hageman] PLASMA - C3a Csa - anafilotossine Attivazione del complemento Cab FEGATO (fonte principale) - CEL-g (complesso di attacco alla membrana) Mastociti, hasofili, piastrine PiastrineCELLULE MEDIATORI FONTE

Mediatori preformati

presenti in granuli di secrezione Istamina - Serotonina Enzimi lisosomiali Neutrofili, macrofagi

Mediatori sintetizzati de novo

Prostaglandine Tutti i leucociti, piastrine, CE Leucotrieni Tutti i leucociti Fattori attivanti le piastrine Tutti i leucociti, CE Specie reattive dell'ossigeno Tutti i leucociti Ossido di azoto Citochine Macrofagi Linfociti, macrofagi, CE Attivazione del fattore XII Sistema delle chinine (bradichinina) Sistema della coagulazione/fibrinolisi (lattore di Hageman) PLASMA Attivazione del complemento Csa Cab - anafilotossine FEGATO (fonte principale) Mastociti, hasofili, piastrine Piastrine Cal-g (complesso di attacco alla membrana)Mediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformatiMediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: amine vasoattive

Istamina e serotonina

ISTAMINA · SEROTONINA N HN NH 2 HO HN NH 2Mediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: istamina L'istamina rappresenta spesso il primo mediatore chimico a indurre la risposta infiammatoria acuta è contenuta nei granuli dei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi sanguigni e nelle granulazioni dei granulociti basofili e delle piastrine

Stimoli di rilascio dell'istamina

viene liberata in risposta a vari stimoli lesioni fisiche traumi, freddo, calore legame degli anticorpi IgE tramite il recettore FceRI espresso sulla superficie dei mastociti e dei basofili e delle piastrine per il frammento Fc delle IgE legame dei frammenti del complemento C5a, C4a, C3a (anafilotossine) neuropeptidi citochine IL-1, IL-8

Degradazione dell'istamina

viene metabolicamente inattivata da istaminasi,una diammina ossidasi, che genera acido imidazol-acetico direttamernte dall'istamina o dalla N1-metil-istamina immidazol-N-metiltransferasi o N-metiltransferasi che genera N1-metil-istamina monoamino-ossidasi (MAO) genera acido imidazol-acetico da N1-metil-istaminaMediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: istamina L'istamina agisce mediante interazione con specifici recettori espressi sulle cellule/tessuti bersaglio

Recettori H1

accoppiati a proteine G di membrana inducono l'attivazione della fosfolipasi C con formazione di diacilglicerolo (DAG) ed inositolo trifosfato (IP3), segue attivazione della trasduzione del segnale calcio-dipendente espressi in: intestino , bronchi, sistema circolatorio, SNC contrazione della muscolatura liscia bronchiale, vasodilatazione e vasopermeabilizzazione mantenimento dello stato di veglia

Recettori H2

accoppiati a proteine G di membrana attivano l'adenilatociclasi con incremento di AMP ciclico e dalla proteina chinasi A (PKA) C espressi in: mucosa gastrica, sistema immunitario, sistema circolatorio aumento della secrezione acida dello stomaco, vasodilatazione

Recettori H3

accoppiati a proteine G inibitorie di membrana riducono l'attività dell'adenilatociclasi possono inoltre attivare o inibire alcuni canali ionici espressi in : prevalentemente nel SNC controllo del rilascio di certi neurotrasmettitori

Recettori H4

accoppiati a proteine G inibitorie di membrana riducono l'attività dell'adenilatociclasi nelle cellule midollari si accoppiano a proteine G15 e G16 accoppiati a proteine G0 regolano canali ionici per il K e attivano la protein chinasi C espressi in: midollo emopoietico, milza, eosinofili, mastociti, neutrofili modulazione della risposta immunitariaMediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: istamina

Effetti locali dell'istamina

vasodilatazione arteriolare apertura degli sfinteri precapillari vasopermeabilizzazione dei capillari e delle venule post-capillari contrazione cellule endoteliali adesione e rotolamento leucocitario aumento delle selectine su cellule endoteliali (rolling) chemiotassi per i granulociti eosinofili secrezione di muco stimolazione delle cellule mucipare prurito stimolazione delle terminazioni nervose sensitiveMediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: istamina

Effetti sistemici dell'istamina

ipotensione in caso di rilascio massivo si ha vasodilatazione arteriolare a livello sistemico shock anafilattico ipertensione vasospasmo delle arterie di grosso calibro per interazione con recettori H1 per interazione con recettori H3 localizzati in corrispondenza terminazioni nervose con conseguente rilascio di noradrenalina emoconcentrazione leucopenia abbassamento della temperatura corporea stenosi delle vie aeree con dispnea contrazione cellule muscolari lisce a livello bronchiale vomito, diarrea, salivazioneMediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: serotonina o 5-idrossitriptamina

Serotonina o 5-idrossitriptamina

La serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT) ha azione simile all'istamina è contenuta nelle piastrine, in neuroni serotoninergici del SNC nelle cellule enterocromaffini dell'apparato gastrointestinale

Stimoli di rilascio della serotonina

viene liberata in risposta a vari stimoli aggregazione piastrinica per contatto con collagene, trombina, ADP e complessi antigene-anticorpo stimolazione con PAF, metabolita dell'ac. arachidonico, rilasciato dai mastociti attivati

Degradazione della serotonina

deaminazione ossidativa, catalizzata dalle monoaminossidasi (MAO) e da aldeide deidrogenasi ossidazione ad acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) 5-HIAA viene eliminato dalla solfo-trasferasi con formazione di triptamina-O-solfatoMediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: serotonina o 5-idrossitriptamina La serotonina agisce mediante interazione con specifici recettori espressi sulle cellule/tessuti bersaglio. Si conoscono ben 7 recettori per la serotonina

Recettori della serotonina

5-HT1, 5-HT5 accoppiati a protei G inibiscono i livelli di AMPc 5-HT2, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 accoppiati a protei G aumentano i livelli di AMPc 5-HT3 canali ionici del Na+ e del K+ inducono la depolarizzazione della membrana

Effetti della serotonina

aggregazione piastrinica (recettori 5-HT2a) vasodilatazione se l'endotelio è integro vasocostrizione se l'endotelio è danneggiato vasocostrizione dei grossi vasi arteriosi e venosi vasocostrizione dei grandi vasi intracranici (recettori 5-HT1D) aumento della motilità intestinale e della secrezione di fluidi effetto diretto effetto indiretto di tipo eccitatorio sui neuroni enterici stimolazione delle terminazioni nervose sensoriali nocicettive (recettori 5-HT3) eccitazione o inibizione di alcuni neuroni del SNC inibizione del rilascio di neurotrasmettitori a livello presinapticoMediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: enzimi lisosomali I lisosomi contengono vari enzimi litici che in generale sono poco attivi a PH neutro - se tali enzimi vengono rilasciati nel citosol, il cui pH è fra 7.0 e 7.3, la degradazione dei componenti citosolidi avviene in modo ridotto all'interno dei lisosomi il pH = 4.8, il pH acido aiuta a denaturare le proteine rendendole più facilmente idrolizzabili delle idrolasi acide sulla membrana dei lisosomi esiste una pompa ionica per H+ che, idrolizzando ATP, fa entrare H+ nel lisosoma ed un canale per Cl- che fa entrare Cl -

Proteasi neutre

degradano vari componenti extracellulari collageno, fibrina, elastina determinano danno tessutale possono attivare il complemento

Proteasi acide

degradano batteri e detriti cellulari all'interno dei fagolisosomi

Nucleasi

degradano RNA e DNA in mononucleotidi

Fosfatasi

rimuovono i gruppi fosfato da mononucleotidi, dai fosfolipidi ed altri composti altri enzimi degradano polisaccaridi e lipidi complessi Membrana plasmatica Reticocolo endoplasmatico ruvido Vescicole di trasportio Apparato di Golgi particela da ingerire LISOSOMI Autofagosoma Fagocitosi Fagosoma Fagolisosoma 1 Digestione interno del lisosoma ATP H+ H+ H+ Pompa protonica H H+ H+ CITOSOL CI- CI CI CI Canale per il Cl CI CI-leggere Mediatori chimici dell'infiammazione di origine cellulare preformati: enzimi lisosomali

Enzimi lisosomiali in Monociti-Macrofagi

Monociti-Macrofagi Gr. Neutrofili o eterofili granuli azzurrofili o primari idrolasi mieloperossidasi fosfatasi acida lisozima mieloperossidasi lisozima difensine azione battericida BPI proteina battericida che aumenta la permeabilità proteasi neutre elastasi catepsina G idrolasi acide catepsina B catepsina C glucoronidasi mannosidasi fosfolipasi A2

Enzimi lisosomiali in Gr. Eosinofili

Gr. Eosinofili granuli aspecifici aril-sulfatasi B degrada proteoglicani e glicosaminoglicani inattiva una sostanza contenente zolfo, detta SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) prodotta nelle reazioni di ipersensibilità immediata fosfatasi acida gelatinasi