Immunologia: vasculiti sistemiche e sindrome di Behcet

INTRODUZIONE

Le vasculiti sono delle patologie in cui l'infiammazione colpisce i vasi e le pareti dei vasi, causate dall'infiltrazione del sistema immunitario nelle pareti vascolari. Si distinguono in: Primitive: quando la vasculite è l'unica manifestazione della malattia. Secondarie: quando sono associate ad altre malattie. In questo caso, è fondamentale trattare la causa sottostante. Sono malattie gravi e, se non trattate adeguatamente, possono essere letali. I sintomi clinici variano a seconda della localizzazione, del tipo e calibro dei vasi colpiti e della natura dell'infiammazione. Oltre ai sintomi specifici, spesso multi-organo, possono presentarsi sintomi sistemici aspecifici come febbre, malessere, dolori muscolari, stanchezza e perdita di peso. Le vasculiti possono colpire persone di qualsiasi età (tra 20 e 80 anni), con una lieve prevalenza nel sesso femminile.

La Consensus Conference di Chapel Hill (a sn prima classificazione del 1994 e a dx classificazione rivista nel 2012) ha permesso di classificare le vasculiti sistemiche in 3 categorie sulla base delle dimensioni dei vasi coinvolti: grosso, medio, piccolo calibro.

Revised version - "Chapel Hill Consensus Conference"(2012)

Immune Complex Small Vessel Vasculitis Cryoglobulinemic Vasculitis IgA Vasculitis (Henoch-Schönlein) Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q Vasculitis) Medium Vessel Vasculitis Polyarteritis Nodosa Kawasaki Disease Anti-GBM Disease ANCA-Associated Small Vessel Vasculitis Microscopic Polyangiitis Granulomatosis with Polyangiitis (Wegener's) Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (Churg-Strauss) Large Vessel Vasculitis Takayasu Arteritis Giant Cell Arteritis Vasculitis of large-sized blood vessel Giant cell (temporal) arteritis Takayasu arteritis Vasculitis of medium- and small-sized blood vessel Polyarteritis nodosa Churg-Strauss syndrome Wegener's granulomatosis Kawasaki disease Vasculitis affecting predominantly small-sized blood vessels Microscopic polyangitis Henoch-Schonlein Syndrome Essential cryoglobulinemic vasculitis Cutaneous leukocytoclastic angiitis Miscellaneous conditions Buerger's disease Cogan Syndrome Behçet disease Secondary vasculitis Infection-related vasculitis Vasculitis secondary to connective tissue disease Drug-hypersensitivity-related vasculitis Malignancy-related vasculitis Hypocomplementemic urticarial vasculitis Post-organ-transplant vasculitis

Le vasculiti dei grossi vasi colpiscono l'aorta e le sue principali diramazioni. Le vasculiti dei piccoli vasi interessano sia le arteriole che le venule e i capillari; quindi, colpiscono sia il sistema arterioso che quello venoso. Le vasculiti dei vasi di medio calibro, invece, colpiscono i vasi di dimensioni intermedie, con la possibilità che ci sia un'area di sovrapposizione tra le diverse categorie in base alla dimensione dei vasi coinvolti.

Pag. 1 di 15IMMUNOLOGIA #5 1/10/2024 Prof.Della Torre - Autori: Martina Miano, Niccolò Pagani, Maria Giovanna Fasano Una curiosità interessante è che non si conosce il motivo per cui il sistema immunitario attacca i grossi vasi, ma si ferma quando questi diventano medi, o perché attacca i medi senza coinvolgere i grossi o i piccoli vasi. Questa distinzione anatomico-patologica è evidente, ma non ancora compresa. Un esempio è la vasculite di Horton (o arterite a cellule giganti), che coinvolge i grossi vasi. Tuttavia, quando l'arteria temporale, che è colpita dalla malattia, entra nel cranio e raggiunge il sistema nervoso centrale, l'infiammazione si arresta. Questo fenomeno rimane un mistero. Le vasculiti, che siano dei grossi, medi o piccoli vasi, sono processi infiammatori che possono colpire qualsiasi organo del corpo, poiché tutti gli organi sono vascolarizzati. Di conseguenza, possono manifestarsi vasculiti che interessano specificamente il fegato, il sistema nervoso centrale, i polmoni, i reni, la cute, i nervi e qualsiasi altro organo con vasi sanguigni. Essendo un'infiammazione che colpisce i vasi, porta a un danno d'organo, spesso causato dalla necrosi dei tessuti coinvolti. Quando un vaso sanguigno si infiamma, la sua parete si restringe riducendo il lume, impedendo il normale flusso di sangue. Questo provoca una sofferenza dell'organo a valle, che può subire danni necrotici o necrotico-emorragici se il vaso si rompe. Se si rompe un grosso vaso, la situazione è clinicamente più grave e urgente rispetto alla rottura di un piccolo vaso in un organo periferico. Oltre al danno agli organi, possono comparire sintomi sistemici come febbre, dolori muscolari e articolari, che a volte evolvono in vere e proprie artriti. In presenza di febbre inspiegata accompagnata da mialgie e artrite, non si può subito pensare a una vasculite. Per sospettare una vasculite, è necessario che ci siano anche segni di coinvolgimento d'organo, che vanno valutati con attenzione. Riprendendo l'immagine relativa alla classificazione di Chapel Hill, questa viene rappresentata figurativamente con un elenco di diverse vasculiti. Oggi non ci concentreremo sulle vasculiti dei grossi e piccoli vasi, ma su quelle dei medi vasi, come:

• la poliarterite nodosa
• la malattia di Kawasaki
• la poliangioite microscopica
• la malattia di Buerger: colpisce esclusivamente i fumatori; è una forma di vasculite sistemica che si manifesta solo in chi fuma. Smettere di fumare può portare a una completa guarigione
• la malattia di Cogan: si presenta con sordità, colpisce lentamente l'apparato uditivo
• la malattia di Bechet: malattia caratterizzata da ulcere aftose dolorose e ricorrenti. Queste afte possono manifestarsi frequentemente, ogni giorno o ogni settimana, causando notevole disagio al paziente.

È importante tenere presente che le vasculiti sistemiche sono generalmente malattie rare. Per questo motivo, prima di arrivare a una diagnosi di vasculite, è necessario escludere malattie più comuni che possono presentare sintomi simili.

Diagnosi differenziale delle vasculiti

Pag. 2 di 15IMMUNOLOGIA #5 1/10/2024 Prof.Della Torre - Autori: Martina Miano, Niccolò Pagani, Maria Giovanna Fasano In caso di sospetto di vasculite, la priorità è escludere altre patologie più frequenti, i cosiddetti "mimicker":

• Vasculiti infettive: alcune infezioni batteriche (ex. sifilide, tubercolosi, brucella, borrelia), funginee (aspergillo, soprattutto nei soggetti sieropositivi o immunodepressi), virali (ex. corona virus, CMV, HIV, epatite C, B) possono manifestarsi con vasculiti.

Concetto importante per l'esame

Quando si sospetta una vasculite, il primo passo non è cercare gli anticorpi ANCA o ANA. Prima di tutto, è necessario escludere che si tratti di una vasculite infettiva. Quindi, bisogna verificare se il paziente è immunodepresso e fare test per HIV, epatite B, epatite C, quantiferon (per la tubercolosi) e altre infezioni. Solo se questi esami risultano negativi, si può iniziare a considerare una vasculite dei medi vasi. Questo approccio è fondamentale, perché le malattie infettive sono più comuni e la terapia per una vasculite autoimmune è completamente diversa. Se un paziente ha un'infezione come la tubercolosi, un'infezione fungina come l'aspergillosi, o un ascesso da stafilococco nella parete aortica, trattarlo con cortisone (utilizzato per le vasculiti) potrebbe essere fatale. Quindi, è essenziale escludere le cause infettive prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo, per evitare di peggiorare la situazione.

• Anomalie vascolari associate a disordini genetici: esempi sono la sindrome di Marphan e la sindrome di Ehler - Danlos. Queste malattie hanno un coinvolgimento vascolare non infiammatorio ma causano danni (quali stenosi, aneurismi, fissurazioni delle pareti) clinicamente simili a quelli causati dalle vasculiti sistemiche
• Emboli da colesterolo
• DIC, Coagulazione Intravascolari Disseminata
• effetti collaterali della terapia estroprogestinica della pillola
• sindromi paraneoplastiche, i tumori possono attivare una risposta immunitaria che, in alcuni casi, può colpire i vasi sanguigni, portando a una condizione nota come vasculite paraneoplastica.

Questo è particolarmente rilevante in pazienti anziani, dove è fondamentale considerare la possibilità di un tumore sottostante quando si osservano sintomi di vasculite. Pertanto, nel valutare un paziente con sospetta vasculite, è essenziale eseguire un'accurata diagnosi differenziale per escludere eventuali neoplasie. Ad esempio, se si presenta una donna di 40 anni con sintomi sospetti di vasculite, il medico potrebbe prescrivere esami di screening mirati, come una mammografia per il cancro al seno, un'ecografia addominale per valutare eventuali tumori e una visita ginecologica per escludere patologie ginecologiche. Analogamente, per un uomo, si

Pag. 3 di 15IMMUNOLOGIA #5 1/10/2024 Prof.Della Torre - Autori: Martina Miano, Niccolò Pagani, Maria Giovanna Fasano potrebbero effettuare test come il dosaggio del PSA (Antigene Prostatico Specifico) e il test del sangue occulto nelle feci per identificare il cancro del colon. Questa strategia di screening è fondamentale perché le manifestazioni paraneoplastiche possono rappresentare indizi preziosi per diagnosticare tumori in fase iniziale.

POLIARTERITE NODOSA (PAN)

La poliarterite nodosa (PAN) è una vasculite necrotizzante che colpisce le arterie di medio e piccolo calibro, generalmente senza coinvolgere i reni. Questo aspetto è importante per la diagnosi differenziale, poiché nelle vasculiti dei piccoli vasi il coinvolgimento renale è tipico. Il termine "poliarterite" si riferisce al fatto che colpisce più arterie, mentre "nodosa" deriva dalle caratteristiche alterazioni dei vasi, che appaiono con un aspetto "a corona di rosario", dovuto all'alternanza di stenosi e aneurismi. Oggi sappiamo che la PAN non è un'unica malattia, ma un gruppo eterogeneo di condizioni, che include:

• Vasculite associata al virus dell'epatite B (HBV)
• Vasculiti associate a malattie monogeniche, come: - Malattia da mutazione del gene DADA2 (deficit di adenosina deaminasi 2) - Vasculite simile alla PAN associata a febbre familiare mediterranea (FMF) - Malattia da deficit dei geni RAG1 o RAG2
• Vasculiti ANCA-associate: queste sono vasculiti dei piccoli vasi che, in alcuni casi, possono presentare manifestazioni simili alla PAN, come: - Poliangioite microscopica, considerata una "forma microscopica della poliarterite nodosa" - Granulomatosi con poliangioite - Granulomatosi eosinofilica con poliangioite.

Classificazione della PAN

Classic PAN Monogenetic diseases: ANCA-associated vasculitis · SAVI · Microscopic polyangiitis . DADA2 Necrotizing vasculitis . Granulomatosis with polyangiitis . FMF-associated PAN . RAG1 or RAG2 deficiency . TAP deficiency · Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Infection HBV-associated vasculitis

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