Metabolismo Epatico: funzionalità epatica e indagini di laboratorio

Università San Raffaele Roma

Professore Valeria D'Argenio

Argomento Metabolismo EpaticoT

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Valeria D'Argenio

Il Fegato Fegato Vena Porta Colecisti Coledoco Intestino 05 22 00:39 Fegato umano; Reperto autoptico

• Il fegato capta dal sangue, sia arterioso che portale, numerosissime sostanze, le trasforma per mezzo delle sue complesse strutture cellulari (epatociti) e le immette rielaborate nel sangue o nella bile

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Pool metabolico del fegato

• Dobbiamo immaginare il fegato come un grande laboratorio chimico dove arrivano materia prima (carboidrati, grassi, proteine, vitamine sali minerali) ed anche sostanze tossiche - --- - -

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Principali funzioni del fegato

• Deposito di glicogeno che può essere usato come sorgente di glucosio plasmatico
• Controllo dell'assorbimento del glucosio
• Sintesi di acidi grassi come forme di deposito di calorie in eccesso
• Metabolismo di acidi grassi a chetoni
• Deposito e metabolismo di vitamine
• Sintesi di proteine plasmatiche . Detossificazione chimica di tossine chimiche endogene o esogene e filtrazione meccanica di batteri
• Mantenimento del normale equilibrio idrosalino
• Secrezione della bile

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Normale funzionalità epatica

Sintesi: proteine plasmatiche, fatt. della coagulazione, composti azotati non proteici (urea, ac. urico, purine, pirimidine, glutatione, ... ) Accumulo: glicogeno, trigliceridi, ac. grassi, colesterolo, vitamine, ferro, rame, ac. folico, vit. B12, proteine plasmatiche, fosfolipidi Catabolismo: insulina, glucagone, glucocorticoidi, progesterone, estrogeni, farmaci Escrezione: bile

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Specifiche malattie tendono a interessare le diverse componenti epatiche con quadri clinici prevedibili spesso in base ad alterazioni cliniche e biochimiche caratteristiche I sintomi di una malattia epatica riflettono in genere la necrosi epatocellulare o la compromissione della secrezione biliare Se le cause della malattia epatica regrediscono il fegato si rigenera

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Indagini di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica

• Non valutano, in maniera qualitativa, la capacità del fegato di svolgere le sue numerosi funzioni, ma danno un'indicazione relativamente ad esistenza, estensione e tipo di danno epatico Le indagini di laboratorio sono per differenziare i seguenti quadri clinici:
• ü Ostruzione del tratto biliare ü Danno acuto epatocellulare ü Malattia epatica cronica Nessun test è in grado da solo di valutare la funzione epatica in maniera globale
• L'uso di più esami di laboratorio: ü migliora le possibilità di rilevare anomalie epatobiliari ü aiuta nel differenziare le patologie sospettate clinicamente ü definisce la gravità della malattia epatica

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Marcatori biochimici per lo studio del fegato

• Coniugazione ü Bilirubina totale e frazionata (coniugata e non coniugata)
• Citolisi ü Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT) ü Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT) ü Lattato Deidrogenasi (LDH)
• Colestasi ü Fosfatasi Alcalina (AP) ü g-Glutamiltrasferasi (g-GT)
• £ Protidosintesi ü Albumina e altre sieroproteine ü Pseudocolinesterasi ü Tempo di Quick

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Secrezione biliare

• ruolo chiave nella digestione dei lipidi: assorbimento intestinale dei lipidi e sostanze lipofile per azione dei sali biliari
• veicolo attraverso cui vengono eliminati: V la bilirubina alcuni metalli pesanti (Cu, Fe, Mn, Zn) / sostanze potenzialmente tossiche V numerosi anioni e cationi organici (ormoni, farmaci, ecc) V il colesterolo (regolazione della quantità di colesterolo presente nell'organismo, attraverso la sintesi di sali biliari e l'escrezione biliare del colesterolo)
• protezione da infezioni intestinali, attraverso l'escrezione di IgA e di citochine
• protezione dell'epatocita e delle cellule dei duttuli e della mucosa intestinale dall'azione tossica dei sali biliari

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Bilirubina

La bilirubina è un prodotto catabolico del metabolismo dell'eme

• È una molecola lipofila poco solubile in acqua, è veicolata nel plasma dall'albumina con cui ha un legame ad alta affinità che ne impedisce l'escrezione urinaria
• È presente nei liquidi corporei (liquido cefalo-rachidiamo, versamenti articolari, cisti, ecc.) in proporzione al loro contenuto di albumina ed è assente nelle secrezioni quali le lacrime, la saliva e il succo pancreatico. . Nel plasma, in condizioni normali, la bilirubina è presente alla concentrazione di 0,4-1mg/dl (7-17umol/l)

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Metabolismo della bilirubina

In condizioni fisiologiche, nell'adulto la produzione di bilirubina è di 250-350 mg/24 h Distruzione di eritrociti senescenti Distruzione di eritrociti in maturazione 80-85% 15-20% Sistema Reticolo Endoteliale emoglobina Turnover dell'eme e dei suoi prodotti eme globina Eme ossigenasi biliverdina Biliverdina riduttasi bilirubina Fegato Le fonti di origine della bilirubina possono essere distinte in: -quota emocateretica: proviene dalla distruzione fisiologica dei globuli rossi -quota eritropoietica: proviene dalla eritropoiesi inefficace (cioè dal catabolismo midollare di molecole di eme non utilizzate nell'eritropoiesi e dalla distruzione di eritroblasti, reticolociti e globuli rossi neoformati) -quota epatica: deriva dal catabolismo di molecole dell'epatocita (essenzialmente enzimi che contengono l'eme) Midollo Osseo

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Metabolismo della bilirubina: coniugazione ed escrezione

bilirubina Glucuroniltransferasi *Legata all'albumina coniugata (idrosolubile -> escreta con la bile) non coniugata (liposolubile) Circolo enteroepatico dei bilinogeni azione batterica nell'intestino 1/3 Bilirubina- glucuronide bilinogeni 2/3 Bilirubina pre-epatica (legata all'albumina) stercobilinogeni urobilinogeni * È insolubile in acqua, non passa nelle urine

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Bilirubina non coniugata e coniugata

La bilirubina non coniugata è legata fortemente all'albumina quindi NON è presente in forma libera nel plasma e NON passa nelle urine Cellule reticoloendoteliali Frammentazione all'emoglobina Bilirubina non coniugata (legata all'albumina) Fegato Dotto biliare Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata Bilirubina coniugata Piccolo intestino Stercobilinogeno Vena porta Stercobilinogeno Grande intestino Rene Urobilinogeno La bilirubina coniugata è solubile in acqua e passa nelle urine

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Bilirubinemia totale e frazionata

Bilirubina totale Valori di riferimento: 0,4-1 mg/dl coniugata 0-0,4 mg/dl legata all'albumina 0,4-1 mg/dl Bilirubina diretta Reazione diretta di van den Bergh Sali di diazonio + bilirubina ß composti azoici colorati Bilirubina indiretta Reazione indiretta di van den Bergh Solvente organico ß Sali di diazonio + bilirubina ß composti azoici colorati

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Bilirubina libera circolante

Cause di separazione della bilirubina dall'albumina:

• alterazioni dell'albumina
• alterazioni del pH ematico
• sostanze endogene o esogene a maggiore affinità per l'albumina: acidi biliari, acidi grassi a catena lunga, salicilati, furosemide, gentamicina, sulfamidici , fenilbutazone (meccanismo competitivo)

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Iperbilirubinemia

Quando la concentrazione di bilirubina nel sangue supera 1mg/dl Tre cause principali:

• Emolisi
• Blocco del meccanismo di coniugazione all'interno dell'epatocita
• Ostruzione del sistema biliare

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Iperbilirubinemia: cause

Bilirubinemia non coniugata

1. eccesso di produzione
2. difetto di captazione
3. difetto dell'attività glicuronil-transferasica

Bilirubinemia coniugata

1. difetto di escrezione del pigmento biliare nel capillare biliare
2. alterazione del flusso biliare (colestasi intra-extraepatica)

Bilirubinemia totale

1. Colestasi + danno epatocellulare
2. Emolisi + danno epatocellulare
3. Emolisi + colestasi

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Ittero

• Si definisce ittero una sindrome caratterizzata da colorazione gialla della cute, delle sclere e di altri tessuti causata da un eccesso di bilirubina circolante
• Il valore soglia di bilirubinemia a livello del quale si rende evidente l'ittero è variabile e generalmente è compreso tra 2 e 2,5 mg/dl La determinazione dei livelli plasmatici delle varie forme di bilirubina può contribuire a individuare l'eziologia di un ittero

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Classificazione degli itteri in base alla coniugazione della bilirubina

vena canalicolo epatocita 0,4-1 mg/dl I Bilirubina non coniugata Reticolo endoplasmatico Bilirubina coniugata (diretta) 0-0,4 mg/dl Ittero da bilirubina non coniugata Ittero da bilirubina coniugata

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Ittero da bilirubina non coniugata

• Iperproduzione di bilirubina Emolisi intra o extravascolare Eritropoiesi inefficace
• Difetti di captazione a livello epatico
• Difetti di coniugazione della bilirubina congenite (ittero neonatale, S. di Gilbert, S. di Crigler-Najjar) acquisite La bilirubina non coniugata è legata all'albumina:
• non passa nelle urine
• alta affinità per i lipidi di membrana, causando alterazioni delle membrane cellulari soprattutto a livello del sistema nervoso

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