Farmacocinetica, assorbimento dei farmaci e ormoni tiroidei

Farmacocinetica e Barriere Fisiologiche

Il corpo umano limita l'accesso alle molecole estranee; pertanto, per raggiungere il suo bersaglio all'interno dell'organismo e avere un effetto terapeutico, una molecola di farmaco deve attraversare diverse barriere restrittive durante il percorso verso il suo sito bersaglio. Dopo la somministrazione, il farmaco deve essere assorbito e distribuito, di solito attraverso i vasi del sistema circolatorio e linfatico. Oltre ad attraversare le barriere di membrana, il farmaco deve sopravvivere al metabolismo (principalmente epatico) e all'eliminazione (da parte di reni e fegato e nelle feci).

L'ADME, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci, sono i processi della farmacocinetica

Sebbene le barriere fisiche al movimento del farmaco possano essere costituite da un singolo strato di cellule (ad esempio, l'epitelio intestinale) o da diversi strati di cellule e proteine extracellulari associate (ad esempio, la pelle), la membrana plasmatica è la barriera di base.

La Membrana Plasmatica

La membrana plasmatica: · Permeabile · Impermeabile

La membrana plasmatica è selettivamente permeabile: Diffusione laterale Oscillazione 1 Flessione Flip-flop Rotazione Figura 1,7 La mobilità dei fosfolipidi in un doppin strato lipidico è costituita da un doppio strato fosfolipidico con le loro catene idrocarburiche orientate verso l'interno del centro per formare una fase idrofobica continua, con le loro teste idrofile orientate verso l'esterno. Le proteine di membrana incorporate servono come ancore strutturali, recettori, canali ionici o trasportatori per trasdurre percorsi di segnalazione elettrica o chimica e fornire bersagli selettivi per le azioni dei farmaci

Meccanismi di Trasporto dei Farmaci

Diffusione passiva: la molecola di farmaco penetra per diffusione lungo un gradiente di concentrazione in virtù della sua solubilità nel bilayer lipidico.

Trasporto di membrana mediato da vettori: Le proteine della membrana plasmatica mediano i movimenti transmembrana di molti soluti fisiologici; queste proteine mediano anche i movimenti transmembrana dei farmaci e possono essere bersaglio dell'azione farmacologica. Il trasporto mediato è ampiamente caratterizzato come diffusione facilitata o trasporto attivo (uso di ATP)

1ACTIVE TRANSPORT PASSIVE TRANSPORT Primary Secondary Paracellular transport Diffusion Facilitated diffusion Na+ K+ [Na+] ~ 140 mm [K+] ~ 4 mm +++ out anti sym ATP in [Na+] ~ 10 mm [K+] ~ 150 mm ADP V K+ Na+ X Na+ Y + P SLC transporter ABC transporter Na+,K+- ATPase SLC co-transporters Source: Laurence L. Brunton, Björn C. Knollmann: Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14e: Copyright @ McGraw Hill. All rights reserved.

Assorbimento dei Farmaci

L'assorbimento è l'insieme di processi attivi e passivi che permettono il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica (o all'interstizio regionale in caso di somministrazione topica). Le principali vie di somministrazione sistemica sono enterali e parenterali per ognuna tramite tecnologie farmaceutiche è possibile regolare il rilascio e l'assorbimento nel tempo o verso organi/tessuti specifici (drug delivery).

Vie di Somministrazione Enterali e Parenterali

Vie di somministrazione enterali e parenterali - Quale è la migliore?

Somministrazione Orale

Vantaggi: è il metodo più comune, più sicuro, più comodo e più economico.

Svantaggi: l'assorbimento limitato di alcuni farmaci a causa delle loro caratteristiche fisiche (per esempio, bassa solubilità in acqua o scarsa permeabilità di membrana), l'emesi come risultato dell'irritazione della mucosa gastrointestinale, la distruzione di alcuni farmaci da parte degli enzimi digestivi o del basso pH gastrico, le irregolarità nell'assorbimento o nella propulsione in presenza di cibo o altri farmaci e la necessità di collaborazione da parte del paziente. Inoltre, i farmaci presenti nel tratto gastrointestinale possono essere metabolizzati dagli enzimi del microbioma intestinale, della mucosa o del fegato prima di accedere alla circolazione generale.

L'assorbimento dal tratto gastrointestinale è regolato da: · l'area di superficie per l'assorbimento · il flusso sanguigno verso il sito di assorbimento · lo stato fisico del farmaco (soluzione, sospensione o forma di dosaggio solida · la sua solubilità acquosa · la concentrazione del farmaco nel sito di assorbimento · Velocità di svuotamento gastrico (che dipende da contenuto calorico del cibo, il volume, la temperatura e il pH del liquido ingerito, lo stato metabolico (riposo o esercizio fisico) e la 2 X Na+ Ytemperatura ambientale, posizione supina a dx aumenta l'assorbimento) · Lo svuotamento gastrico è influenzato nelle donne dagli effetti degli estrogeni (svuotamento è più lento nelle donne in premenopausa e in quelle che assumono una terapia estrogenica sostitutiva).

La superficie dello stomaco è relativamente piccola e uno strato di muco ricopre l'epitelio gastrico. Al contrario, i villi dell'intestino superiore offrono una superficie estremamente ampia (~200 m2)

Vein carrying blood to hepatic portal vessel Microvilli (brush border) Blood capillaries Epithelial- cells Muscle layers Epithelial cells Villi -Large circular folds Lacteal Key -Lymph vessel Nutrient absorption Villi Intestinal wall

Somministrazione Sublinguale

Somministrazione sublinguale: L'assorbimento dalla mucosa orale ha un significato particolare per alcuni farmaci, nonostante la superficie disponibile sia ridotta. Il drenaggio venoso dalla bocca entra direttamente nella vena cava superiore, bypassando così la circolazione portale. Di conseguenza, un farmaco tenuto per via sublinguale e assorbito da quella sede è protetto dal rapido metabolismo di primo passaggio intestinale ed epatico. Ad esempio, la nitroglicerina sublinguale è rapidamente efficace per alleviare l'ischemia miocardica.

Iniezione Parenterale

Iniezione parenterale (e.v, i.m, s.c):

Vantaggi dell'Iniezione Parenterale

Vantaggi: · Somministrazione del farmaco nella sua forma attiva, come nel caso degli anticorpi monoclonali e delle formulazioni vaccinali. · La disponibilità è di solito più rapida, ampia e prevedibile quando un farmaco viene somministrato per via iniettiva · La dose effettiva può essere somministrata con maggiore precisione; questa via è adatta per la dose di carico dei farmaci prima dell'inizio del dosaggio orale di mantenimento (ad esempio, la digossina) · Nella terapia d'emergenza e quando il paziente non è cosciente, non collabora o non è in grado di trattenere i farmaci somministrati per bocca, può essere necessaria la terapia parenterale.

Svantaggi dell'Iniezione Parenterale

Iniezione parenterale: Svantaggi: 3· È necessario mantenere l'asepsi, soprattutto quando i farmaci vengono somministrati nel tempo (ad esempio, per via endovenosa o intratecale) · il dolore può accompagnare la sede dell'iniezione · talvolta è difficile per i pazienti eseguire le iniezioni da soli se è necessaria l'automedicazione.

Somministrazione Endovenosa

Per via endovenosa: · la biodisponibilità è completa · somministrazione con accuratezza e immediatezza · Possono verificarsi reazioni sfavorevoli perché si possono raggiungere rapidamente alte concentrazioni di farmaco nel plasma e nei tessuti. · La somministrazione di farmaci per via endovenosa richiede un'attenta determinazione della dose e un attento monitoraggio della risposta del paziente; una volta iniettato il farmaco, spesso non si può più tornare indietro. · Le iniezioni endovenose ripetute dipendono dalla capacità di mantenere una vena aperta. I farmaci in un veicolo oleoso, quelli che precipitano i costituenti del sangue o emolizzano gli eritrociti e le combinazioni di farmaci che causano la formazione di precipitati non devono essere somministrati per via endovenosa.

Somministrazione Intramuscolare

Intramuscolare: · l'assorbimento dei farmaci in soluzione acquosa dopo l'iniezione intramuscolare dipende dalla velocità del flusso sanguigno al sito di iniezione e può essere relativamente rapido. · In generale, il tasso di assorbimento dopo l'iniezione di una preparazione acquosa nel deltoide o nel vasto laterale è più rapido rispetto all'iniezione nel gluteo massimo. · Il tasso è particolarmente più lento nelle donne dopo l'iniezione nel gluteo massimo, una caratteristica attribuita alla diversa distribuzione del grasso sottocutaneo nei maschi e nelle femmine e al fatto che il grasso è relativamente poco perfuso. · Un assorbimento lento e costante dal sito intramuscolare si verifica se il farmaco viene iniettato in soluzione in olio o sospeso in vari altri veicoli di deposito (depot).

Somministrazione Sottocutanea

Sottocutaneo: · effettuata solo con farmaci non irritanti per i tessuti; in caso contrario, possono verificarsi dolore intenso, necrosi e distacco dei tessuti · La velocità di assorbimento dopo l'iniezione sottocutanea di un farmaco è generalmente costante e lenta, il che garantisce un effetto prolungato. · L'incorporazione di un agente vasocostrittore in una soluzione di un farmaco da iniettare per via sottocutanea ritarda l'assorbimento. L'assorbimento dei farmaci impiantati sotto la pelle in forma di pellet solido avviene lentamente nell'arco di settimane o mesi; alcuni ormoni (ad esempio, i contraccettivi) vengono somministrati efficacemente in questo modo.

Somministrazione Intratecale

Intratecale: La barriera emato-encefalica e la barriera emato-liquorale spesso precludono o rallentano l'ingresso dei farmaci nel SNC, grazie all'attività della P-glicoproteina e di altri trasportatori per esportare gli xenobiotici dal SNC. Pertanto, quando si desiderano effetti locali e rapidi dei farmaci sulle meningi o sull'asse cerebrospinale, come nell'anestesia spinale, i farmaci vengono talvolta iniettati direttamente nello spazio subaracnoideo spinale. 4Per i parto cesareo per esempio: anestesia subaracnoidea (spinale) si somministra anestetico locale con o senza oppioide, attraverso un apposito ago, direttamente nel liquor cefalorachidiano all'interno delle meningi o tra il legamento giallo e la dura madre (anestesia peridurale epidurale) o anestesia combinata spinale-epidurale (CSE) che utilizza entrambe le tecniche sopra descritte.

Assorbimento Polmonare

Assorbimento polmonare: I farmaci gassosi e volatili possono essere inalati e assorbiti attraverso l'epitelio polmonare e le membrane mucose del tratto respiratorio. L'accesso alla circolazione è rapido per questa via, poiché la superficie del polmone è ampia.

Applicazione Topica

Applicazione topica: Membrane mucose: I farmaci vengono applicati alle membrane mucose di congiuntiva, rinofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra e vescica urinaria principalmente per i loro effetti locali.

Somministrazione Rettale

Somministrazione rettale: Circa il 50% del farmaco assorbito dal retto bypassa il fegato, riducendo così il metabolismo epatico di primo passaggio. Tuttavia, l'assorbimento rettale può essere irregolare e incompleto e alcuni farmaci possono causare irritazione della mucosa rettale.

Distribuzione dei Farmaci

Dopo l'assorbimento o la somministrazione sistemica nel flusso sanguigno, un farmaco si distribuisce nei fluidi interstiziali e intracellulari in funzione delle proprietà fisico-chimiche del farmaco, della velocità di somministrazione ai singoli organi e compartimenti e delle diverse capacità di queste regioni di interagire con il farmaco.

• Prima fase: fegato, reni, cervello e altri organi ben perfusi ricevono la maggior parte del farmaco; la distribuzione al muscolo, alla maggior parte dei visceri, alla pelle e al grasso è più lenta
• Seconda fase: frazione molto più ampia della massa corporea (ad esempio, il muscolo) rispetto alla fase iniziale e generalmente rappresenta la maggior parte della distribuzione extravascolare. Pertanto, la distribuzione tissutale è determinata dalla ripartizione del farmaco tra il sangue e il particolare tessuto.

Fasi della Distribuzione

Distribuzione Distribution. ¿ Where do drugs go? Dose of drug administered ABSORPTION in systemic circulation http://pharmamotion.com.ar 70 - 60- Thiopental Concentration, arbitrary units 20 min 90 min blood 20- adipose skeletal muscle V liver drug eliminated 10- 0 0 5 10 15 20 30 60 90 120 Time, minutes IV dose Source: Laurence L. Brunton, Bjorn C. Knoilmann: Goodman & Gliman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14e: Copyright @ McGraw Hil. All rights reserved. DISTRIBUTION Drug in tissues