Anestésicos locales: mecanismo de acción y estructura química

Anestésicos locales

2. Anestésicos locales Mecanismo de acción · Los AL deprimen la propagación de los potenciales de acción PA en las fibras nerviosas porque bloquean la entrada de Na+ a través de los canales dependientes del voltaje de la membrana

W 0 1 2 3 time (ms) Fast voltage-gated Na' channel Neuronal cell membrane lendritas Impulso nerviosa Células vaina de mielina Transmisión química Sodium ion passing through channel Axón Cuerpo de célula Sodium ion unable to pass through channel Nodos of Ranvier Haz de axón terminal Estimula Lidocaine blocking channel

Bloqueo de canales de sodio voltaje dependientes

2. Bloqueo de canales de sodio voltaje dependientes Núcleo2. Anestésicos locales Nodo de Ranvier Dirección del impulso Mielina Alteran de forma reversible la permeabilidad y excitabilidad de la membrana y la despolarización eléctrica del potencial de acción. Repolarización Potencial de acción Arez próxima de despolarización K Na 1 e + + K Na . Los anestésicos locales AL son compuestos que: " Bloquean de manera reversible la conducción nerviosa en cualquier parte del SN. y que, · pasado su efecto, la recuperación de la función nerviosa es completa.Cierre de ambos conductos Abertura de los conductos de Na+ Cierre de los conductos de Na+ Abertura de los conductos de K+ Reajuste de los conductos de Na+ Permanecen abiertos los conductos de K+ Cierre de ambos conductos CONDUCTANCIA K+ K+ K+ Alta Alta Excitabilidad Incremento EXCITABILIDAD Cero Periodo refractario absoluto Periodo refractario relativo 4 30- Potencial de membrana (mV) 0 3 5 · Potencial de acción - Na+ -K+ Permeabilidad a iones POTENCIAL DE MEMBRANA 2 -55 7 -70 6 0 1 2 3 4 Tiempo (milisegundos) Fuente: Kim E. Barrett, Susan M. Barman, Scott Boitano, Heddwen L. Brooks: Ganong. Fisiología médica, 25e: www.accessmedicina.com Derechos @ McGraw-Hill Education. Derechos Reservados. Conductos de Na+/K+

Anestésicos locales: Bloqueo de impulsos

12. Anestésicos locales Producen Bloqueo de los impulsos nociceptivos sensitivos y motores a lo largo de un nervio o tronco nervioso o ganglionar, produciendo una parálisis muscular y la pérdida del control autonómico " Supresión de la actividad eferente simpática de carácter vasoconstrictor (-> vasodilatacion) Químicamente Según la constante de disociación del AL y el valor del pH del medio: AL en forma de amina B (sin carga) o en forma de catión amónico BH+ (cargado positivamente): BH+ B + H+ · son bases débiles. · a PH fisiológico (entre 6,8 - 7,8 - siendo estrictos 7,35 - 7,45) están ionizados en gran proporción La fracción NO ionizada B es la que atraviesa los tejidos. Práctica clínica · se utilizan preferentemente en la anestesia local. Ht, Na+ B B BH+ RC B BH+Clasificación de las fibras nerviosas según su diámetro , la velocidad del impulso, y la mielinización

Clasificación de las fibras nerviosas

Tabla 18-1. Clasificación de los nervios periféricos

Tabla 18-1. Clasificación de los nervios periféricos según el tamaño de las fibras y las propiedades fisiológicas" Clase de fibra Subclase Mielina Diámetro (um) Velocidad de conducción (m/seg) Localización Función A + 6-22 70-120 Aferente y eferente de los músculos y las articulaciones Motora y propiocepción 00 + 5-12 30-70 Aferente de los músculos; tacto y presión Tacto y presión Y + 3-6 15-35 Eferente de o desde los husos mus- culares Tono muscular ô + 1-4 5-25 Nervios sensitivos aferentes Dolor, temperatura y tacto B + <3 3-15 Simpático preganglionar Funciones vegetativas diversas C SC - 0,3-1,3 0,7-1,3 Simpático posganglionar Funciones vegetativas diversas dyC - 0,4-1,2 0,1-2,0 Nervios sensitivos aferentes Dolor, temperatura y tacto Existen 3 clases de fibras: A (a, B, y y 8), B (MIELINICAS) y C (AMIELÍNICAS)2. Anestésicos locales. Estructura química

Anestésicos locales: Estructura química

Grupo lipófilo y nitrogenado

O = Grupo lipófilo Cadena intermedia Grupo nitrogenado C R `OR' CH3 1-0 0 N-CH3 ÉSTERES O=0 0 Mepivacaina NH-C N CH3 CH3 CH3 Bupivacaina NH-C N CH3 Z-0 CH3 O C2Hs -NH-C-CH- :N 1 C2H5 C3H7 CH3 O Prilocalna NH-C-CH- NHC3H7 L CH3 CH3 CH3 H Ropivacaina NH 0=0 CH3 0-2 .. C3H1 O R1-C' N-R2 C2H5 Lidocaína NH-C-CH2- N H C2H5 CH3 CH3 Cocaina H2N- -C-O-CH2-CH2 --- N C2Hs CH3 Tetracaina HN C-O-CH2-CH2 :- N I CH3 CHg Benzocaina HzN O=0 C-O-CH2-CH3 La molécula AL está estructurada en un plano y constituida por: · un anillo aromático, en general bencénico, · una amina terciaria o secundaria · una cadena intermedia con un enlace de tipo éster o de tipo amida. . AMIDAS CH3: 11 0 C2H5 Procaina 0=0 Etidocaina2. Anestésicos locales. Estructura química

Grupos éster y amida

· Los AL del grupo éster, prácticamente NO se utilizan: O = .C R- 'OR' · Pertenecen al grupo ester los siguientes fármacos: cocaína benzocaína procaína tetracaína clorprocaína · Los AL del grupo amida, presentan ventajas , sobre todo una menor incidencia de efectos secundarios Pertenecen a este grupo: O R1-C N-R2 H lidocaína mepivacaína prilocaína bupivacaína ropivacaína · menor duración de su efecto · más fenómenos alérgicos2. Anestésicos locales Farmacocinética

Anestésicos locales: Farmacocinética

Características y propiedades

Las principales características FC están relacionadas con: · la liposolubilidad · la potencia · el curso temporal: comienzo de acción y duración de la anestesia

Liposolu- bilidad	Potencia relativa	pK,	Comienzo de acción	Unión a proteínas (%)	Duración de la acción (min)
Potencia baja y duración corta
Procaína	1	1	8,9	Lento	6	60-90
Cloroprocaína	1	1	9,1	?		30-60
Potencia y duración intermedias
Mepivacaína	2	2	7,6	Rápido	75	120-240
Prilocaína	2	2	7,7	Rápido	55	120-240
Lidocaína	3.6	2	7,7	Rápido	65	90-200
Potencia alta y duración larga
Ametocaína (tetracaína)	80	8	8,6	Lento	80	180-600
Bupivacaína	30	8	8,1	Intermedio	95	180-600
Etidocaína	140	6	7.7	Rápido	95	180-600
Ropivacaína	3	8	8,0	Intermedio	94	180-600

2. Anestésicos locales Farmacocinética · El aumento de liposolubilidad suele conferir mayor potencia · El aumento de la fijación a proteínas tisulares provoca mayor duración · La constante de disociación pKa influye en la rapidez de la acción: como son químicamente bases débiles => cuanto más se aproximen el pKa y el pH del medio fisiologico: > mayor sera la proporción de forma no ionizada [ B] > más rápida su penetración a través de membranas de nervios Según la constante de disociación del AL y el valor del pH del medio: AL en forma de amina B (sin carga) o en forma de cation amónico BH+ (cargado positivamente): BH+ B + H+2. Anestésicos locales. Propiedades de los AL

Anestésicos locales: Propiedades

Potencia, duración y latencia

PROPIEDADES de los AL: · Potencia anestésica: proporcional a la liposolubilidad · Duración de la acción: relacionada con la unión a proteínas tisulares y liposolubilidad · Periodo de latencia: dependiente del pKa y del pH · Menor pKa del AL > menor LATENCIA · Mayor pH del medio > menor LATENCIA (son menos eficaces en tejidos inflamados donde se produce una disminución del pH: = 6) Los AL son bases débiles (pKa 7.6-8.9) Cuando el pKa de los AL se acerca al PH fisiológico de los tejidos, una importante fracción de la molécula se encuentra en forma penetrable (influencia en la velocidad de acción).2. Anestésicos locales. Propiedades de los AL

Tabla de pKa y latencia

Anestésico local	pKa	Latencia
Procaína	8.9	Elevada
Tetracaína	8.5	Elevada
Bupivacaína	8.1	Moderada

PROPIEDADES de los AL: Ropivacaína 8 Moderada Lidocaína 7.9 Baja Mepivacaína 7.6 Baja Etidocaína 7.7 Baja Prilocaína 7.7 Baja · Periodo de latencia: dependiente del pKa y del pH · Menor pKa del AL menor LATENCIA · Mayor pH del medio > menor LATENCIA Los AL son bases débiles (pKa 7.6-8.9) Cuando el pKa de los AL se acerca al PH fisiológico de los tejidos, una importante fracción de la molécula se encuentra en forma penetrable (influencia en la velocidad de acción).Las soluciones anestésicas tienen un pH bajo para aumentar estabilidad dentro de envase comercial: epinefrina (pH 4-6) * La acidosis tisular o extracelular disminuye efectividad de AL * En mezclas de AL, el pH de la nueva solución altera la efectividad de los distintos componentes. Disminuyen tiempo de latencia, analgesia profunda La alcalinización de la solución con bicarbonato de Na eleva el pH disminuye latencia y aumenta la intensidad del bloqueo. Atrapamiento fotal. * El medio fetal es más acido que en la madre, el retorno del fármaco hacia el lecho materno será más lento. Mientras más cercano sea el pKa al PH fisiológico, el índice fetomaterno es más elevado.2. Anestésicos locales Farmacocinética

Duración de la acción y factores influyentes

La duración de la acción es breve y variable para cada anestésico ¿ de que depende ?: eritrocito vaso sanguineo endotelio unión estrecha Incurona membrana astrocito pics terminales PIES TERMINALES DE LOS ASTROCITOS " de la concentración y la cantidad empleada de AL · del tipo de bloqueo seleccionado · de la asociación o NO de un agente vasoconstrictor · de las propiedades vasodilatadoras del propio AL · del flujo sanguíneo local Todos atraviesan la barrera hematoencefálica BHE2. Anestésicos locales. Propiedades de los AL

Propiedades exigibles

PROPIEDADES EXIGIBLES a los AL: · NO irritante para el tejido (= buena difusión para llegar al nervio) · NO daño irreversible al tejido nervioso · Baja Toxicidad sistémica: => poca difusión por el organismo, confinado en zona produciendo su acción anestésica => se administran con adrenalina (= vasoconstricción que impida difusión sistémica) · Tiempo de latencia breve . Duración del efecto suficiente pero no excesiva2. Anestésicos locales. Mecanismo de acción de AL

Anestésicos locales: Mecanismo de acción

Conducto del sodio

LA = Local Anesthetic Conducto LA+H+ LAH+ del sodio Extracelular LA Intracelular LA+H+ LAH+ Fuente: Bertram G. Katzung, Anthony J. Trevor: Farmacología básica y clínica, 13e: www.accessmedicina.com Derechos @ McGraw-Hill Education. Derechos Reservados. · Sólo en forma no iónica LA puede atravesar la barrera lipídica de la membrana plasmatica · La concentración del AL en el tejido anestesiado depende de: · la velocidad de penetración en el espacio endoneural (intracelular) · la velocidad de salida a la sangre capilar.2. Anestésicos locales. Mecanismo de acción de AL

Efecto local y vasoconstrictor

Ht, Na+ H+, Na+ B B exterior B B RG interior B 1 BH* 3 1 BH+ SUFICIENTE · DURADERO · MÍNIMOS EFECTOS SISTÉMICOS · El efecto local , se consigue localizando el AL en el lugar de acción junto con un vasoconstrictor (adrenalina): EFECTOS ->reduce el flujo sanguíneo local ->retrasa la absorción del AL ->prolonga su efecto Menos dosis Menos efectos secundarios · PRECAUCIÓN en exceso, puede producir necrosis isquémica: dedos/apéndices/zonas acras 1 BH> 700