Fundamentos de Inmunología: activación de células T y superantígenos

FUNDAMENTOS DE INMUNOLOGÍA

HISTORIA DE LA INMUNOLOGÍA

La inmunología es la disciplina científica que se ocupa del estudio de la defensa del organismo frente a las infecciones.

El comienzo de la inmunología como disciplina está vinculado a una enfermedad, la viruela (smallpox) muy extendida en Asia, África y Europa en fechas anteriores al siglo XIX y XX. La viruela, causada por un virus de la familia Orthopoxviridae provocaba una enfermedad, la viruela, que cursaba con entre un 10 y un 30% de mortalidad.

Históricamente el comienzo de la Inmunología se atribuye generalmente a Edward Jenner. Este, desarrolló el proceso de vacunación aplicando una variación sobre un tratamiento mucho más antiguo llamado variolación. La variolación, que consistía en la inoculación por vía nasal o cutánea de tejido enfermo o secreciones desecadas y molidas de personas que habían superado la enfermedad proporcionaba una resistencia a la enfermedad y sólo un 1-2% de las personas moría como consecuencia del tratamiento mientras que los supervivientes eran ya inmunes permanentemente a la enfermedad. Jenner se percató que las personas que contraían una enfermedad similar pero más leve, la viruela de las vacas (cowpox) eran inmunes a la viruela humana. Al realizar el procedimiento de variolación empleando los tejidos y secreciones de personas que habían contraído esta enfermedad observó que la mortalidad era nula y la inmunidad frente a la viruela igual de efectiva. Dicho procedimiento, la vacunación se extendió rápidamente.

PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA

Desde el punto de vista inmunológico se pueden diferenciar cuatro grandes grupos de microorganismos patógenos (causantes de enfermedades):

• Virus Bacterias
• Hongos Otros Eucariotas unicelulares o multicelulares que se engloban dentro del término parásitos.

No todos los microorganismos son patógenos, de hecho, numerosos tejidos como la mucosa oral, conjuntiva, respiratoria o intestinal poseen comunidades estables de microorganismos comensales (microbioma) que no causan daño al microorganismo huésped y que pueden ser de hecho fundamentales para mantener un estado de buena salud en el individuo. Los microorganismos patógenos se caracterizan por poseer la capacidad de atravesar las barreras protectoras del organismo e invadir otros tejidos provocando daños a través de diversos mecanismos.

Viruses Intracellular bacteria Extracellular bacteria, Archaea, Protozoa Fungi Parasites 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 (1 cm) Log scale of size in meters

PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA: Niveles de Defensa

El sistema inmune en los animales vertebrados se puede dividir en tres niveles de defensa: barreras físicas, sistema inmune innato y sistema inmune adaptativo. Las barreras físicas incluyen: " las capas externas del organismo como la piel y las mucosas Las secreciones mucosas que cubren los epitelios internos

El sistema inmune innato es un segundo nivel defensivo que actúa de manera relativamente general, pero muy efectivo y rápido, que se ocupa de dos aspectos: · Eliminar los organismos infecciosos desde el momento en el que estos penetran en nuestro organismo. Alertar a las células que operan en el tercer nivel defensivo, el adaptativo o adquirido.

El sistema inmune adaptativo o adquirido representa la tercera, y más avanzada, barrera defensiva. Esta respuesta es específica del organismo causante de la infección.

A Tanto el sistema inmune innato como adaptativo tienen sus particulares ventajas y están fuertemente coordinados a múltiples niveles e interdependientes.

Barreras físicas Sistema inmune innato Sistema inmune adaptativo

BARRERAS FÍSICAS

El sistema más simple para evitar una infección es prevenir el acceso de los microorganismos a nuestro cuerpo.

La piel es impermeable a la mayor parte de los agentes infecciosos, pero si existe una perforación o una pérdida de la piel entonces la infección se vuelve altamente probable.

La mayor parte de las bacterias son incapaces de sobrevivir sobre nuestra piel debido a los efectos del ácido láctico y de los ácidos grasos secretados con el sudor que reducen su pH.

El mucus, secretado por los epitelios internos actúa como una barrera para prevenir la adherencia de las bacterias a las células epiteliales.

Los microorganismos atrapados en el mucus son eliminados mediante la acción del movimiento ciliar, la tos y los estornudos.

El mucus además contiene sustancias bactericidas tales como: · Ácido clorhídrico en los jugos gástricos · Espermina y zinc en el semen · Lactoperoxidasa en la leche Lisozima, en lágrimas, secreciones nasales y saliva.

La microbiota residente también contribuye a las barreras al generar lo que se denomina antagonismo microbiano.

Cilia Mucus Mucus Acid luis Fatty acids 75 SS SS GUT> Susceptible hair follicle Skin barrier Normal bacterial microflora

PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA: Sistema Inmune

El sistema inmune en los animales vertebrados es un conjunto de células y de proteínas muy diverso, que cooperan entre sí para protegernos de los agentes infecciosos.

La función del sistema inmune se reduce a dos aspectos básicos: " Reconocimiento · Eliminación De este modo podemos decir que el papel del sistema inmune es distinguir lo propio (self) de lo extraño (nonself).

Las células y moléculas del sistema inmune se ocupan de detectar patrones moleculares asociados a patógenos, también conocidos como PAMPs.

La detección de los PAMPs se realiza mediante moléculas llamadas receptores de reconocimiento de patrones o PRRs y dicha detección pone en marcha la respuesta inmune.

A El sistema inmune además posee lo que se denomina memoria inmunológica, es decir, la capacidad de aprender de encuentros anteriores con un patógeno y mantener una reserva de células capaces de responder rápidamente frente a una nueva infección.

PAMPs PAMPs Soluble PRRs Cell- associated PRRs Signaling Unión de PRRs solubles a microorganismos Potenciación de la fagocitosis Cascada proteolítica que resulta en la lisis del microorganismo Fagocitosis del microorganismo Activación de la célula inmune Liberación de citoquinas que amplifican la respuesta

PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA: Proporcionalidad y Regulación

La acción del sistema inmune es potencialmente muy peligrosa para nuestro propio organismo y es fundamental que mantenga una proporcionalidad. Si la proporcionalidad no es adecuada la respuesta inmune puede provocar daños mucho más destructivos que el agente patógeno que los desendadenó.

La activación crónica del sistema inmune o autoinmunidad se debe a una confusión entre lo propio (self) y lo extraño (nonself).

Para evitar estos problemas el sistema inmune está fuertemente regulado y controlado.

El daño en los tejidos también puede dar lugar a una respuesta inmune.

En una situación de necrosis se liberan DAMPs o patrones moleculares asociados a daño que son detectados por diferentes PRRs e inician una respuesta inmune.

En apoptosis los contenidos celulares nunca se liberan al exterior y por tanto los DAMPS nunca serán detectados por lo que no se produce una respuesta inmune.

Severe injury DAMPs Uncontrolled cell death Necrosis Release of DAMPs (danger signals) Soluble PRRs Cell-associated PRRs Immune response Physiological stimuli or mild injury DAMPs Regulated cell death Apoptosis DAMPs remain hidden Macrophage Recognition and phagocytosis of apoptotic cell by macrophage Immune system remains quiescent

PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA: Comunicación Celular

Una característica fundamental del sistema inmune es que las células que lo componen son capaces de comunicarse entre sí desde el momento en el que se encuentran con un patógeno.

A Entre las moléculas empleadas en esta comunicación podemos incluir dos grandes categorías: citoquinas y quimioquinas.

Las citoquinas constituyen un diverso grupo de proteínas que son producidos y liberados por las células del sistema inmune tras entrar en contacto con un PAMP o DAMP. Las citoquinas modifican el estado de activación, diferenciación y el comportamiento de otras células del sistema inmune.

Las quimioquinas también son proteínas producidas y liberadas tras la deteciión de un PAMP/DAMP y sirven como factores quimiotácticos que atraen numerosas células inmunes.

Tanto citoquinas como quimioquinas participan en señalización paracrina.

PAMP-mediated stimulation Cytokines Chemokines Endothelium Macrophages Dendritic cell Phagocytes Cell contraction Cytokine secretion Cell activation Cell differentiation Cell migration

EL ORIGEN DE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE EN VERTEBRADOS

Célula madre pluripotente hematopoyética Médula Ósea Progenitor Linfoide Común Progenitor Mieloide Común 1 Linfocito B Linfocito T Célula NK Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Célula DC Precursor de inmadura mastocito Plaqueta Monocito Eritrocito 1 1 Sangre Linfocito B Linfocito T Célula NK Mature DC Célula DC inmadura Mastocito Macrófago Ganglios linfáticos Tejidos

LINAJE MIELOIDE

MACRÓFAGOS Y CÉLULAS DENDRÍTICAS

Macrófagos y mastocitos Son células residentes en los tejidos y frecuentemente son las primeras células inmunes que detectan la presencia de un patógeno. Su función principal es la detección de la infección y la amplificación de la respuesta inmune mediante la producción de citoquinas, quimioquinas y otros mediadores solubles Los mastocitos en particular son fundamentales en promover la vasodilatación mediante la producción de histaminas.

" Los monocitos son células precursoras de los macrófagos que circulan en la sangre durante varias horas antes de salir de la circulación y pasar a residir en algún tejido, donde se diferencian a macrófagos. Históricamente dependiendo del tejido los macrófagos reciben nombres particulares. " Todos los macrófagos independientemente del tejido donde se encuentran son células fagocíticas, pueden destruir los patógenos fagocitados y producen quimioquinas y citoquinas en respuesta a la activación de sus PRRs (receptores de reconocimiento de patrones).

Celulas dendríticas " Morfología compleja, con largas y multiples prolongaciones celulares (dendritas) que les permiten maximizar el contacto con su entorno. Poseen capacidad fagocitica aunque no es su función principal.

Macrófago Función efectora · Fagocitosis: destrucción intracelular · Producción de citoquinas · Presentación de antígenos · Formación de NET Mastocito · Producción de histamina · Producción de factores quimiotácticos · Producción de citoquinas Célula dendrítica · Procesamiento de antígenos y su presentación a linfocitos T · Producción de citoquinas

" Su función principal es el muestreo continuo de su entorno tisular mediante macropinocitosis y fagocitosis de material extracelular. · Cuando internalizan un PAMP (patrón molecular asociado a patógeno) las células dendríticas sufren un proceso de maduración que las transforma en células debilmente fagociticas pero con elevada motilidad y una enorme capacidad de presentación de antígenos a linfocitos T en los ganglios linfáticos.